TRISOMIE: SYNDROOM VAN DOWN EN GESLACHTSCHROMOSOMEN - BIOLOGIE - 2025

Een trisomie is een chromosomale aandoening van personen die drie chromosomen dragen in plaats van het normale paar. Bij diploïden is de normale schenking twee chromosomen van elk chromosomaal complement dat de soort definieert.

Een verandering in aantal in slechts één van de chromosomen wordt aneuploïdie genoemd. Als het veranderingen in het totale aantal chromosomen zou omvatten, zou het een echte ploïdie of eupolidie zijn. De mens heeft 46 chromosomen in elk van zijn somatische cellen. Als ze een enkele trisomie hebben, hebben ze 47 chromosomen.

Karyotype met een trisomie op chromosoom 21. US Department of Energy Human Genome Program. , via Wikimedia Commons.

Trisomieën komen statistisch frequent voor en vertegenwoordigen grote veranderingen voor het dragerorganisme. Ze kunnen ook bij mensen voorkomen en worden in verband gebracht met complexe ziekten of syndromen.

Iedereen kent trisomieën bij mensen. De meest bijgewoonde, frequente en bekende van allemaal is de trisomie van chromosoom 21, de meest voorkomende oorzaak van het zogenaamde Down-syndroom.

Er zijn andere trisomieën bij mensen die grote fysiologische kosten voor de drager vertegenwoordigen. Onder hen hebben we de trisomie van het X-chromosoom, wat een enorme uitdaging vormt voor de vrouw die eraan lijdt.

Elk levend eukaryoot organisme kan een trisomie ondergaan. Over het algemeen is bij planten elke verandering in het aantal chromosomen (aneuploïdie) veel schadelijker dan een toename van het aantal chromosomale complementen van de soort. Bij andere dieren zijn aneuploïdie in de regel ook de oorzaak van meerdere aandoeningen.

Chromosoom 21 trisomie (syndroom van Down: 47, +21)

Trisomie (volledig) van chromosoom 21 bij mensen bepaalt de aanwezigheid van 47 chromosomen in diploïde somatische cellen. Tweeëntwintig paren leveren 44 chromosomen, terwijl het trio op chromosoom 21 er nog drie levert, waarvan er één overtollig is. Met andere woorden, het is een chromosoom dat "te veel is".

Beschrijving en een stukje geschiedenis

Chromosoom 21-trisomie is de meest voorkomende aneuploïdie bij mensen. Evenzo is deze trisomie ook de meest voorkomende oorzaak van het syndroom van Down. Hoewel andere somatische trisomieën vaker voorkomen dan die op chromosoom 21, zijn de meeste dodelijker in de embryonale stadia.

Dat wil zeggen dat embryo's met trisomieën 21 de geboorte kunnen bereiken, terwijl andere trisomische embryo's dat niet kunnen. Bovendien is de postnatale overleving veel hoger bij kinderen met trisomie op chromosoom 21 vanwege de lage genfrequentie van dit chromosoom.

Met andere woorden, er zullen maar weinig genen worden verhoogd in aantal kopieën omdat chromosoom 21 het kleinste autosoom van allemaal is.

Het syndroom van Down werd voor het eerst beschreven door de Engelse arts John Langdon Down in de periode van 1862 tot 1866. De associatie van de ziekte met chromosoom 21 werd echter ongeveer honderd jaar later vastgesteld. De Franse onderzoekers Marthe Gautier, Raymond Turpin en Jèrôme Lejeune namen deel aan deze onderzoeken.

Genetische oorzaken van de ziekte

Trisomie van chromosoom 21 wordt veroorzaakt door de vereniging van twee gameten, waarvan er één een drager is van meer dan één kopie, geheel of gedeeltelijk, van chromosoom 21. Er zijn drie manieren waarop dit kan gebeuren.

In de eerste, bij een van de ouders, leidt de non-disjunctie van chromosomen 21 tijdens meiose tot gameten met twee chromosomen 21 in plaats van één. Nondisjunctie betekent "gebrek aan scheiding of segregatie". Het is de gameet die aanleiding kan geven tot echte trisomie door samen te voegen met een andere gameet met een enkele kopie van chromosoom 21.

Een andere, minder vaak voorkomende oorzaak van deze trisomie is wat een Robertsoniaanse translocatie wordt genoemd. Daarin transloceert de lange arm van chromosoom 21 naar een ander chromosoom (meestal 14). De vereniging van een van deze gameten met een ander normaal zal embryo's met normale karyotypen doen ontstaan.

Er zullen echter extra kopieën zijn van het overgeërfde materiaal van chromosoom 21, wat voldoende oorzaak is van de ziekte. Het syndroom kan ook worden veroorzaakt door andere chromosomale afwijkingen of mozaïcisme.

In een mozaïek heeft het individu cellen met normale karyotypen, afgewisseld met cellen met afwijkende karyotypen (trisomisch voor chromosoom 21).

Meiotische non-disjunctie tijdens fenine-gametische meiose of oögenese. Ontleend aan https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Trisomy_due_to_nondisjunction_in_maternal_meiosis_1.png. Via Wikimedia Commons.

Manifestatie van de ziekte

De onderliggende oorzaak van het syndroom van Down is de verhoogde expressie van sommige enzymen door het bestaan ​​van drie exemplaren van de genen op chromosoom 21 in plaats van twee.

Deze verhoogde expressie leidt tot veranderingen in de normale fysiologie van het individu. Enkele van de enzymen die zo worden beïnvloed, zijn onder meer superoxide-dismutase en cystation-bèta-synthase. Vele andere houden verband met de synthese van DNA, het primaire metabolisme en het cognitieve vermogen van het individu.

De ziekte manifesteert zich op verschillende niveaus. Een van de belangrijkste, en die bepalend zijn voor de levensduur van mensen met trisomie, zijn aangeboren hartafwijkingen.

Andere aandoeningen die zieke personen treffen, zijn onder meer afwijkingen van het maagdarmkanaal, hematologische, endocrinologische, KNO- en musculoskeletale aandoeningen, evenals visuele afwijkingen.

Neurologische aandoeningen zijn ook belangrijk en omvatten milde tot matige leerproblemen. De meeste volwassen personen met het syndroom van Down ontwikkelen de ziekte van Alzheimer.

Diagnose en onderzoeken in andere levende systemen

De prenatale diagnose Down kan op verschillende manieren worden uitgevoerd. Dit omvat echografie, evenals vlokkentest en vruchtwaterpunctie. Beide kunnen worden gebruikt voor het tellen van chromosomen, maar ze brengen bepaalde risico's met zich mee.

Andere modernere testen omvatten FISH-chromosomale analyse, andere immunohistologische technieken en genetische polymorfismetesten op basis van DNA-amplificatie door PCR.

De studie van de trisomie van chromosoom 21 in knaagdierensystemen heeft ons in staat gesteld het syndroom te analyseren zonder met mensen te experimenteren. Op deze manier zijn genotype / fenotype-relaties veilig en betrouwbaar geanalyseerd.

Op dezelfde manier was het mogelijk om door te gaan met het testen van strategieën en therapeutische middelen die vervolgens bij mensen kunnen worden gebruikt. Het meest succesvolle knaagdiermodel voor deze onderzoeken is de muis gebleken.

Trisomieën van de geslachtschromosomen bij mensen

Over het algemeen hebben aneuploïdie van de geslachtschromosomen minder medische gevolgen dan die van autosomen bij mensen. De vrouwtjes van de menselijke soort zijn XX en de mannetjes XY.

De meest voorkomende seksuele trisomieën bij mensen zijn XXX, XXY en XYY. Het is duidelijk dat er geen YY-individuen kunnen zijn, laat staan ​​YYY. XXX individuen zijn morfologisch vrouwelijk, terwijl XXY en XYY mannelijk zijn.

Triple X-syndroom (47, XXX)

XXX individuen bij mensen zijn vrouwtjes met een extra X-chromosoom. Het fenotype dat met de aandoening is geassocieerd, varieert met de leeftijd, maar over het algemeen vertonen volwassen individuen een normaal fenotype.

Statistisch gezien is één op de duizend vrouwen XXX. Een veelvoorkomend fenotypisch kenmerk bij XXX vrouwen is vroegtijdige groei en ontwikkeling, en ongewoon lange onderste ledematen.

Op andere niveaus hebben XXX vrouwen vaak gehoor- of taalontwikkelingsstoornissen. Aan het einde van de adolescentie overwinnen ze gewoonlijk problemen die verband houden met hun sociale aanpassing, en verbetert hun kwaliteit van leven. Psychiatrische stoornissen komen echter vaker voor bij XXX vrouwen dan bij XX vrouwen.

Bij vrouwen wordt een van de X-chromosomen geïnactiveerd tijdens de normale ontwikkeling van het individu. Twee van hen worden verondersteld te zijn geïnactiveerd bij XXX vrouwtjes. Er wordt echter aangenomen dat de meeste gevolgen van trisomie te wijten zijn aan genetische onevenwichtigheden.

Dit betekent dat een dergelijke inactivering niet efficiënt of voldoende is om verschillen in expressie van bepaalde (of alle) genen te vermijden. Dit is een van de meest bestudeerde aspecten van de ziekte vanuit moleculair oogpunt.

Net als in het geval van andere trisomieën, wordt de prenatale detectie van triple X-trisomie nog steeds ondersteund door de karyotype-studie.

Kleinefelter-syndroom (47, XXY)

Deze individuen zouden mannetjes zijn van de soort met een extra X-chromosoom. De tekenen van aneuploïdie variëren met de leeftijd van het individu, en meestal wordt de aandoening alleen gediagnosticeerd als ze volwassen zijn.

Dit betekent dat deze seksuele aneuploïdie niet zozeer aanleiding geeft tot aandoeningen als die veroorzaakt door trisomieën in autosomale chromosomen.

XXY volwassen mannetjes produceren weinig of geen sperma, hebben testikels en een kleine penis, evenals een verminderd libido. Ze zijn langer dan gemiddeld, maar hebben ook minder gezichts- en lichaamshaar.

Ze kunnen vergrote borsten (gynaecomastie), verminderde spiermassa en zwakke botten hebben. De toediening van testosteron is meestal nuttig bij de behandeling van enkele endocrinologische aspecten die verband houden met de aandoening.

XYY-syndroom (47, XYY)

Dit syndroom wordt ervaren door mannen van de menselijke soort (XY) die een extra Y-chromosoom hebben. De gevolgen van de aanwezigheid van een extra Y-chromosoom zijn niet zo dramatisch als bij andere trisomieën.

XYY-individuen zijn fenotypisch mannelijk, regelmatig lang en met iets langwerpige ledematen. Ze produceren normale hoeveelheden testosteron en hebben geen specifieke gedrags- of leerproblemen zoals eerder werd gedacht.

Veel XYY-individuen zijn zich niet bewust van hun chromosomale status. Ze zijn fenotypisch normaal en ook vruchtbaar.

Trisomieën bij andere organismen

Het effect van aneuploïdie bij planten is geanalyseerd en vergeleken met het effect van de euploïdie-verandering. Over het algemeen zijn veranderingen in aantal in een of enkele chromosomen schadelijker voor het normale functioneren van het individu dan veranderingen in complete sets chromosomen.

Net als in de beschreven gevallen lijken de onevenwichtigheden in expressie de nadelige effecten van de verschillen te verklaren.

Referenties

1. Herault, Y., Delabar, JM, Fisher, EMC, Tybulewicz, VLJ, Yu, E., Brault, V. (2017) Knaagdiermodellen in onderzoek naar het syndroom van Down: impact en toekomst. The Company of Biologists, 10: 1165-1186. doi: 10.1242 / dmm.029728
2. khtar, F., Bokhari, SRA 2018. Syndroom van Down (Trisomie 21). In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 januari-. Beschikbaar vanaf: ncbi.nlm.nih.gov
3. Otter, M., Schrander-Stumpel, CT, Curfs, LM (2010) Triple X-syndroom: een overzicht van de literatuur. European Journal of Human Genetics, 18: 265-271.
4. Papavassiliou, P., Charalsawadi, C., Rafferty, K., Jackson-Cook, C. (2014) Mozaïek voor trisomie 21: een recensie. American Journsl of Medical Genetica Part A, 167A: 26–39.
5. Santorum, M., Wright, D., Syngelaki, A., Karagioti, N., Nicolaides, KH (2017) Nauwkeurigheid van gecombineerde test in het eerste trimester bij screening op trisomieën 21, 18 en 13. Echografie in verloskunde en gynaecologie, 49 : 714-720.
6. Tartaglia, NR, Howell, S., Sutherland, A., Wilson, R., Wilson, L. (2010) Een overzicht van trisomie X (47, XXX). Orphanet Journal of Rare Diseases, 5, ojrd.com