PROSTAGLANDINEN: STRUCTUUR, SYNTHESE, FUNCTIES, REMMERS - BIOLOGIE - 2024

De prostaglandinen zijn hormoonachtige stoffen die produceren en lokaal werken, een extreem korte levensduur, samengesteld uit meervoudig onverzadigde vetzuren en zuurstof, met een breed scala aan krachtige fysiologische effecten. Ze worden geproduceerd door de meeste eukaryoten en bijna alle organen en celtypen.

Prostaglandinen (afgekort PG) danken hun naam aan het feit dat ze voor het eerst werden geïsoleerd uit de prostaat van schapen. Ze behoren tot een familie van essentiële vetzuren, eicosanoïden genaamd, die verwijzen naar hun kenmerk van 20 koolstofatomen (de Griekse wortel "eikosi", gebruikt om deze term te vormen, betekent twintig).

Bron: Calvero.

Ondanks hun multifunctionaliteit hebben alle prostaglandinen dezelfde moleculaire basisstructuur. Ze zijn afgeleid van arachidonzuur, dat op zijn beurt is afgeleid van fosfolipiden in celmembranen.

Indien nodig worden ze vrijgegeven, gebruikt en afgebroken tot inactieve verbindingen, allemaal zonder te migreren uit de weefsels waar ze worden gesynthetiseerd.

Prostaglandinen verschillen van hormonen doordat ze: 1) niet worden aangemaakt door gespecialiseerde klieren; en 2) niet worden opgeslagen en niet ver van de syntheseplaats worden vervoerd. Dit laatste feit is te wijten aan het feit dat ze in een paar seconden worden afgebroken. Ze worden echter ook wel autocoïden of weefselhormonen genoemd.

Geschiedenis

In 1930 rapporteerden R. Kurzrok en CC Lieb dat het baarmoederslijmvlies van de mens ritmisch samentrok en ontspande bij blootstelling aan sperma. In 1935 meldde de VS von Euler dat dit type contractie het gevolg was van de werking van een tot dusver onbekend type onverzadigd lipide, dat hij prostaglandine noemde.

1957, S. Bergström en J. Sjövall gerapporteerd voor de eerste keer de synthese van arachidonzuur en het isoleren van de kristallijne vorm van een prostagandin (PGF _2α ). In 1960 meldden deze auteurs dat ze een tweede prostaglandine (PGE ₂ ) hadden gezuiverd .

Tussen 1962 en 1966 rapporteerden de teams van S. Bergström (in samenwerking met B. Samuelsson) en DA van Dorp dat ze de synthese van PGE ₂ uit arachidonzuur hadden bereikt en dat ze de kristalstructuren van PGF _2α en PGE ₂ hadden opgehelderd. .

Deze ontdekkingen maakten de synthese van prostaglandinen in voldoende hoeveelheden mogelijk om farmacologische studies uit te voeren. In 1971 rapporteerde JR Vane dat aspirine en niet-steroïde anti-inflammatoire middelen de prostaglandinesynthese remmen.

Voor hun onderzoek naar prostaglandinen ontvingen S. von Euler in 1970 en S. Bergström, B. Samuelsson en R. Vane in 1982 de Nobelprijs voor geneeskunde en fysiologie.

Structuur

Prostaglandinen zijn afgeleid van een hypothetisch lipide, prostaanzuur genaamd, met 20 koolstofatomen, waarvan de genummerd van 8 tot 12 een cyclopentaanring vormen, en die genummerd van 1 tot 7, en van 12 tot 20, vormen respectievelijke ketens. parallel (R1 en R2 genoemd) die beginnen bij de genoemde ring.

Er zijn 16 of meer prostaglandinen, meestal aangeduid met het acroniem PG, waaraan een derde letter (A - I) wordt toegevoegd die de substituenten van de cyclopentaanring aangeeft, en een subscript dat bestaat uit een getal dat het aantal bindingen aangeeft. verdubbelt in R1 en R2, en soms ook door een symbool, dat andere structurele details aangeeft.

Substituenten op de cyclopentaanring kunnen bijvoorbeeld zijn: A = α, β-onverzadigde ketonen (PGA); E = p-hydroxyketonen (PGE); F = 1,3-diolen (PGF). PGA - BGA zijn de primaire groepen prostaglandinen.

In het geval van PGF _{2 geven} de initialen aan dat het een prostaglandine uit groep F is met twee dubbele bindingen in R1 en R2. In het geval van PGF _α geeft α aan dat de OH-groep van koolstof 9 zich aan dezelfde kant van de cyclopentaanring bevindt als R1, terwijl in die van PGF _β , β het tegenovergestelde aangeeft.

Synthese

Prostaglandinesynthese neemt toe als reactie op stimuli die celmembranen verstoren, zoals chemische irriterende stoffen, infecties of mechanisch trauma. Ontstekingsmediatoren, zoals cytokines en complement, activeren dit proces.

Hydrolyse door fosfolipase A ₂ zorgt ervoor dat fosfolipiden in het celmembraan worden omgezet in arachidonzuur, de voorloper van de meeste eicosanoïden. Katalyse door cyclooxygenasen (COX-enzymen), ook wel prostaglandine H-synthetasen genoemd, zet arachidonzuur om in PGH ₂ .

Menselijke cellen produceren twee isovormen van cyclooxygenases, COX-1 en COX-2. Deze delen 60% homologie op aminozuurniveau en zijn vergelijkbaar in driedimensionale structuur, maar ze worden gecodeerd door genen van verschillende chromosomen.

COX-1 en COX-2 katalyseren twee reactiestappen: 1) vorming van de cyclopentaanring en toevoeging van twee O ₂ -moleculen om PGG ₂ te vormen ; 2) omzetting van een hydroperoxidegroep in een OH-groep om PGH ₂ te vormen . Door de werking van andere enzymen wordt PGH ₂ omgezet in de andere prostaglandinen.

Ondanks het katalyseren van dezelfde reactiestappen, bepalen de verschillen in cellocatie, expressie, regulatie en substraatvereisten tussen COX-1 en COX-2 dat elk de synthese van structureel en functioneel verschillende prostaglandines initieert.

Kenmerken

Aangezien het spectrum van hun werkingsmechanismen en fysiologische effecten erg breed is, is het moeilijk een volledige en gedetailleerde lijst op te stellen van de functies van prostaglandinen.

Over het algemeen kunnen deze functies worden geclassificeerd op basis van de twee betrokken COX-enzymen (onlangs is het bestaan ​​van een derde COX-enzym verhoogd).

COX-1 bevordert de permanente synthese van prostaglandines, noodzakelijk voor de dagelijkse homeostase van het lichaam, die de bloedstroom, contractie en ontspanning van de spieren van het spijsverterings- en ademhalingssysteem, temperatuur, proliferatie van het maag- en darmslijmvlies, de bloedplaatjesfunctie en antitrombogenese.

COX-2 bevordert de tijdelijke synthese van prostaglandines, noodzakelijk voor eventuele fysiologische processen of voor de genezing van ziekten of traumatische beschadigingen die ontstekingen, koorts, pijn, littekens moduleren, aanpassing aan nierstress, trabeculaire botafzetting , ovulatie, placentatie, samentrekkingen van de baarmoeder en weeën.

Ontvangers

Om hun grote verscheidenheid aan functies te vervullen, moeten prostaglandinen zich binden aan specifieke receptoren (oppervlakte-eiwitten waaraan ze binden) op doelwitcellen. Het werkingsmechanisme van prostaglandinen is misschien minder afhankelijk van hun moleculaire structuur dan van deze receptoren.

Er zijn prostaglandinereceptoren in alle weefsels van het lichaam. Hoewel deze receptoren gemeenschappelijke structurele kenmerken hebben, vertonen ze specificiteit voor primaire groepen prostaglandinen.

PGE ₂ bindt bijvoorbeeld aan receptoren DP, EP _1, EP ₂ , EP ₃ en EP ₄ ; PGI ₂ bindt aan IP-ontvanger; PGF _{2 a} bindt aan de FP-receptor; TXA ₂ bindt aan de TP-receptor.

Prostaglandinen en deze receptoren werken samen met een groep regulerende moleculen die G-eiwitten worden genoemd en die signalen over celmembranen kunnen sturen, wat transductie wordt genoemd.

Door een complex moleculair mechanisme werken G-eiwitten als schakelaars die kunnen worden in- of uitgeschakeld.

Ontsteking

De vier klassieke symptomen van ontsteking zijn oedeem, roodheid, hoge temperatuur en pijn. Ontsteking is een reactie van het immuunsysteem op mechanisch trauma, chemische agentia, brandwonden, infecties en verschillende pathologieën. Het is een aanpassing waardoor weefsels normaal gesproken kunnen genezen en het fysiologische evenwicht kunnen herstellen.

Aanhoudende ontsteking kan een rol spelen bij de ontwikkeling van weefsel- en orgaanschade, artritis, kanker en auto-immuunziekten, cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten. Drie prostaglandines, specifiek PGE ₂ , PGI ₂ en PGD ₂ , spelen een fundamentele rol bij de ontwikkeling en duur van ontsteking.

PGE ₂ is de meest voorkomende en functioneel diverse prostaglandine. Het is van groot belang omdat het betrokken is bij de vier klassieke symptomen van ontsteking.

Het veroorzaakt oedeem, roodheid en verhoogde temperatuur door de arteriële verwijding en vasculaire permeabiliteit te vergroten. Het veroorzaakt pijn omdat het direct inwerkt op het zenuwstelsel.

BGA ₂ is een krachtige vaatverwijder die van groot belang is bij de regulatie van cardiale homeostase. Het is de meest voorkomende prostaglandine in de synoviale vloeistof van artritisgewrichten. PGD ₂ is aanwezig in zowel het zenuwstelsel als de perifere weefsels. Beide prostaglandinen veroorzaken acuut oedeem en pijn.

Remmers

Acetylsalicylzuur (AAC), of aspirine, werd vanaf 1899 op de markt gebracht door het Duitse farmaceutische bedrijf Bayer. In 1971 werd vastgesteld dat aspirine werkt door de prostaglandinesynthese te remmen.

AAC vormt door acetylering een covalente binding met de actieve plaats van cyclo-oxygenase-enzymen (COX-1, COX-2). Deze reactie is onomkeerbaar en genereert een inactief AAC-COX-complex. In dit geval moeten de cellen nieuwe COX-moleculen produceren om de prostaglandineproductie te hervatten.

Het remmen van de prostaglandineproductie vermindert de ontsteking en pijn die erdoor worden veroorzaakt. Er worden echter ook andere belangrijke functies beïnvloed.

Prostaglandines moduleren de regeneratie van het maagslijmvlies dat de maag beschermt tegen zijn eigen zuren en enzymen. Het verlies van integriteit van dit slijmvlies kan zweren veroorzaken.

Naast AAC werken veel andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) door de prostaglandinesynthese te remmen door COX-enzymen te inactiveren.

Verschillende NSAID's (sommige van hun handelsnamen tussen haakjes) die veel worden gebruikt zijn: paracetamol of paracetamol (Tylenol ^® ), diclofenac (Voltaren ^® ), etodolac (Lodine ^® ), ibuprofen (Motrin ^® ), indomethacine (Indocin ^® ), ketoprofen ( Orudis ^® ), meloxicam (Movimex ^® ), naproxen (Naprosyn ^® ), piroxicam (Feldene ^® ).

Gerelateerde ziekten

Stoornissen in de productie en werking van prostaglandinen zijn betrokken bij reproductieve problemen, ontstekingsprocessen, hart- en vaatziekten en kanker.

Prostaglandinen zijn erg belangrijk bij: 1) samentrekking en ontsteking van gladde spieren, die de menstruatiecyclus en de bevalling beïnvloeden; 2) de immuunrespons, die de implantatie van de eicel en het behoud van de zwangerschap beïnvloedt; 3) vasculaire tonus, die de bloeddruk tijdens de zwangerschap beïnvloedt.

Reproductieve problemen veroorzaakt door het niet reguleren van prostaglandines zijn onder meer dysmenorroe, endometriose, menorragie, onvruchtbaarheid, miskraam en zwangerschapshypertensie.

Prostaglandinen regelen de ontstekingsprocessen van het lichaam en de samentrekking van de bronchiën. Wanneer de ontsteking langer duurt dan normaal, kunnen reumatoïde artritis, uveïtis (ontsteking van het oog) en verschillende allergische aandoeningen, waaronder astma, ontstaan.

Prostaglandinen regelen de cardiovasculaire homeostase en vasculaire celactiviteit. Wanneer de prostaglandine-activiteit defect is, kunnen hartaanvallen, trombose, trombofilie, abnormale bloeding, atherosclerose en perifere vaatziekte optreden.

Prostaglandinen hebben immunosuppressieve effecten en kunnen kankerverwekkende stoffen activeren, wat de ontwikkeling van kanker bevordert. Overexpressie van het COX-2-enzym kan de tumorprogressie versnellen.

Klinisch gebruik

Prostaglandinen kwamen in 1990 op het klinische toneel. Ze zijn essentieel voor de behandeling van glaucoom vanwege hun krachtige vermogen om de intraoculaire druk te verlagen.

Prostacycline (PGF ₂ ) is de krachtigste remmer van bloedplaatjesaggregatie die er bestaat. Het breekt ook de aggregaties van bloedplaatjes af die al in de bloedsomloop aanwezig zijn. Prostacycline is gunstig bij de behandeling van patiënten met pulmonale hypertensie.

Synthetische PGE ₁ en PGE ₂ worden gebruikt om weeën op te wekken. PGE _{1 wordt} ook gebruikt om de ductus arteriosus open te houden bij aangeboren hartafwijkingen bij kinderen.

Behandeling met exogene prostaglandinen kan helpen in gevallen waarin de endogene prostaglandineproductie tekortschiet.

Voorbeelden van prostaglandinen

PGE ₂ is de prostaglandine die in een grotere verscheidenheid aan weefsels aanwezig is en daarom zeer verschillende functies heeft. Het is betrokken bij de reactie op pijn, vasodilatatie (beschermt tegen ischemie) en bronchoconstrictie, maagbescherming (moduleert de afscheiding van zuur en bloedstroom uit de maag), de productie van slijm en koorts.

In het baarmoederslijmvlies neemt de concentratie van PGE ₂ toe in de luteale fase van de menstruatiecyclus en bereikt zijn maximum tijdens de menstruatie, wat aangeeft dat deze prostaglandine een belangrijke rol speelt bij de vruchtbaarheid van vrouwen.

PGD ₂ is aanwezig in het centrale zenuwstelsel en perifere weefsels. Het heeft een homeostatisch en ontstekingsvermogen. Het is betrokken bij de beheersing van slaap en de perceptie van pijn. Het is betrokken bij de ziekte van Alzheimer en astma.

PGF _{2 α} is aanwezig in de gladde spieren van de bronchiën, bloedvaten en de baarmoeder. Het is betrokken bij bronchoconstrictie en vasculaire tonus. Het kan abortussen veroorzaken.

Thromboxanen A ₂ en B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) zijn prostaglandinen aanwezig bloedplaatjes. Prostacycline (PGF ₂ ) is een prostaglandine die aanwezig is in het arteriële endotheel.

TxA ₂ en TxB ₂ zijn vasoconstrictoren die de bloedplaatjesaggregatie bevorderen. PGF ₂ is het tegenovergestelde. De homeostase van de bloedsomloop hangt af van de interactie tussen deze prostaglandines.

Referenties

1. Curry, SL 2005. Niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen: een overzicht. Tijdschrift van de American Animal Hospital Association, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID's: nieuwe trucs leren van oude drugs. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Principes van farmacologie: de pathofysiologische basis van medicamenteuze therapie. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandinen en het cardiovasculaire systeem: een overzicht en update. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331-349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandinen, leukotriënen en andere eicosanoïden - van biogenese tot klinische toepassing. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandinen bij gezondheid en ziekte: een overzicht. Seminars over artritis en reuma, 36, 37-49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandinen en verwante stoffen. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandinen en ontstekingen. Arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandinen en zijn typen. PharmaTutor, 2; 31-37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Grondbeginselen van biochemie - leven op moleculair niveau. Wiley, Hoboken.