SUCCINAAT DEHYDROGENASE: STRUCTUUR, FUNCTIE, REGULATIE, ZIEKTEN - BIOLOGIE - 2026

S uccinato dehydrogenase ( SDH ), ook bekend als complex II van de elektronentransportketen, is een mitochondriaal eiwitcomplex met enzymatische activiteit dat zowel de Krebs-cyclus als de elektronentransportketen (cellulaire ademhaling) bedient.

Het is een enzym dat in alle aërobe cellen aanwezig is. Bij eukaryoten is het een complex dat nauw verbonden is met het binnenste mitochondriale membraan, terwijl het bij prokaryoten wordt aangetroffen in het plasmamembraan.

Algemeen schema van het mitochondriale succinaat dehydrogenase-complex (Bron: mijzelf, gebaseerd op Fvasconcellos-vectorisatie. / Openbaar domein, via Wikimedia Commons)

Het succinaat dehydrogenase-complex, ontdekt rond 1910 en voor het eerst gezuiverd in 1954 door Singer en Kearney, is om verschillende redenen uitgebreid bestudeerd:

- werkt zowel in de Krebs-cyclus (citroenzuurcyclus of tricarbonzuurcyclus) als in de elektronentransportketen (katalyseert de oxidatie van succinaat tot fumaraat)

- zijn activiteit wordt gereguleerd door verschillende activatoren en remmers en

- is een complex geassocieerd met: ijzer niet gebonden aan een heemgroep, labiele zwavel en flavine adenine dinucleotiden (FAD)

Het wordt gecodeerd door het nucleaire genoom en het is bewezen dat mutaties in de vier genen die voor elk van de subeenheden (A, B, C en D) coderen, resulteren in verschillende klinische beelden, dat wil zeggen dat ze vanuit het oogpunt behoorlijk negatief kunnen zijn. van de fysieke integriteit van mensen.

Structuur

Het succinaatdehydrogenase-enzymcomplex bestaat uit vier subeenheden (heterotetrameer) die worden gecodeerd door het nucleaire genoom, waardoor het het enige oxidatieve fosforyleringscomplex in de elektronentransportketen is dat geen subeenheden heeft die worden gecodeerd door het mitochondriale genoom.

Bovendien is dit complex het enige dat tijdens de katalytische werking geen protonen door het binnenste mitochondriale membraan pompt.

Volgens studies die zijn uitgevoerd op basis van het enzymatische complex van varkenshartcellen, bestaat het succinaatdehydrogenasecomplex uit:

- een hydrofiele " kop " die zich uitstrekt van het binnenste mitochondriale membraan tot in de mitochondriale matrix en

- een hydrofobe " staart " die is ingebed in het binnenste mitochondriale membraan en dat een klein segment heeft dat uitsteekt in de oplosbare intermembraanruimte van het mitochondrium

Structuur van het succinaat dehydrogenase-complex (Bron: Zephyris op de Engelse taal Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) via Wikimedia Commons)

Structuur van het hydrofiele gedeelte

De hydrofiele kop is samengesteld uit de SdhA (70 kDa) en SdhB (27 kDa) subeenheden (Sdh1 en Sdh2 in gist) en dit omvat het katalytische centrum van het complex.

De SdhA- en SdhB-subeenheden bevatten redox-cofactoren die deelnemen aan de overdracht van elektronen naar ubiquinon (co-enzym Q10, een molecuul dat elektronen transporteert tussen ademhalingscomplexen I, II en III).

De SdhA-subeenheid heeft een cofactor FAD (een co-enzym dat deelneemt aan oxidatiereductiereacties) covalent gehecht aan zijn structuur, precies op de bindingsplaats voor succinaat (het belangrijkste substraat van het enzym).

De SdhB-subeenheid heeft 3 ijzer-zwavel (Fe-S) centra die de overdracht van elektronen naar ubiquinon mediëren. Een van de centra, 2Fe-2S, bevindt zich dicht bij de FAD-site van de SdhA-subeenheid en de andere (4Fe-4S en 3Fe-4S) grenzen aan de eerste.

Met name geven structurele studies aan dat de SdhB-subeenheid het grensvlak vormt tussen het hydrofiele katalytische domein en het membraan "anker" (hydrofobe) domein van het complex.

Structuur van het hydrofobe gedeelte

Het membraandomein van het complex bestaat, zoals gezegd, uit de subeenheden SdhC (15 kDa) en SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 en Sdh4 in gist), die integrale membraaneiwitten zijn die elk worden gevormd door 3 transmembraanspiralen. .

Dit domein bevat een heem b-gedeelte dat is bevestigd aan het grensvlak tussen de SdhC- en SdhD-subeenheden, waar elk een van de twee histidineliganden levert die ze bij elkaar houden.

In dit enzym zijn twee bindingsplaatsen voor ubiquinon gedetecteerd: één met hoge affiniteit en de andere met lage affiniteit.

De site met hoge affiniteit, bekend als Qp (p voor proximaal), is gericht naar de mitochondriale matrix en bestaat uit specifieke aminozuurresiduen die zich in de SdhB-, SdhC- en SdhD-subeenheden bevinden.

De plaats met lage affiniteit, ook wel Qd (d voor distaal) genoemd, bevindt zich in het gedeelte van het binnenste mitochondriale membraan waar het complex wordt ingebracht, dichter bij de intermembraanruimte, dat wil zeggen verder van de organelmatrix.

Als geheel heeft het totale complex een molecuulgewicht van bijna 200 kDa en er is vastgesteld dat het een verhouding heeft van 4,2-5,0 nanomol flavine voor elke milligram eiwit en 2-4 g ijzer voor elke mol flavine.

Functie

Het enzymatische complex succinaat dehydrogenase speelt een belangrijke rol in de mitochondriën, aangezien het niet alleen deelneemt aan de Krebs-cyclus (waar het deelneemt aan de afbraak van acetyl-CoA), maar ook deel uitmaakt van de ademhalingsketen, essentieel voor energieproductie in de vorm van ATP.

Met andere woorden, het is een sleutelenzym voor intermediair metabolisme en aërobe ATP-productie.

- Het is verantwoordelijk voor de oxidatie van succinaat tot fumaraat in de citroenzuurcyclus

- Voedt complex III van de elektronentransportketen met elektronen die zijn afgeleid van de oxidatie van succinaat, wat helpt om zuurstof te verminderen en water te vormen

- Elektronentransport genereert een elektrochemische gradiënt over het binnenste mitochondriale membraan, wat de ATP-synthese bevordert

Als alternatief kunnen elektronen worden gebruikt om moleculen uit een ubiquinonpool te reduceren, waardoor de reducerende equivalenten worden geproduceerd die nodig zijn om superoxide-anionen te verminderen die afkomstig zijn van dezelfde ademhalingsketen of die afkomstig zijn van exogene bronnen.

Succinate Dehydrogenase Complex (Bron: Johnhfst / Public domain, via Wikimedia Commons)

Hoe werkt het?

De A-subeenheid van het complex (degene die covalent is gebonden aan het co-enzym FAD) bindt zich aan de substraten, fumaraat en succinaat, evenals aan hun fysiologische regulatoren, oxaalacetaat (competitieve remmer) en ATP.

ATP verplaatst de binding tussen oxaalacetaat en het SDH-complex, en vervolgens worden de elektronen die van succinaat naar de SdhA-subeenheid worden "doorgegeven", overgebracht naar de ijzer- en zwavelatoomgroepen die aanwezig zijn in de SdhB-subeenheid door middel van de co-enzym FAD.

Vanuit de B-subeenheid bereiken deze elektronen de heem b-plaatsen van de SdhC- en SdhD-subeenheden, vanwaar ze via hun chinon-bindingsplaatsen worden "afgeleverd" aan chinonco-enzymen.

De elektronenstroom van succinaat door deze transporters en naar de uiteindelijke acceptor, die zuurstof is, wordt gekoppeld aan de synthese van 1,5 ATP-moleculen voor elk elektronenpaar door middel van fosforylering gekoppeld aan de ademhalingsketen.

Enzymdefecten

Van mutaties in het gen dat codeert voor de A-subeenheid van het succinaatdehydrogenasecomplex is gemeld dat ze encefalopathieën veroorzaken tijdens de kindertijd, terwijl mutaties in de genen die coderen voor de B-, C- en D-subeenheden in verband zijn gebracht met tumorvorming.

Regulatie

De activiteit van het succinaatdehydrogenasecomplex kan worden gereguleerd door posttranslationele modificaties zoals fosforylering en acetylering , hoewel remming van de actieve plaats ook kan optreden.

De acetylering van sommige lysineresten kan de activiteit van dit enzym verminderen en dit proces wordt uitgevoerd door een deacetylase-enzym dat bekend staat als SIRT3; fosforylering heeft hetzelfde effect op het enzym.

Naast deze modificaties wordt het SDH-complex ook gereguleerd door de tussenproducten van de Krebs-cyclus, met name oxaalacetaat en succinaat . Oxaalacetaat is een krachtige remmer, terwijl succinaat de dissociatie van oxaalacetaat bevordert en als een activator fungeert.

Succinaat dehydrogenase-deficiëntie

Succinaatdehydrogenasedeficiëntie is een afwijking of aandoening van de mitochondriale ademhalingsketen. Dit tekort wordt veroorzaakt door mutaties in de genen SDHA (of SDHAF1), SDHB, SDHC en SDHD.

Verschillende onderzoeken hebben homozygote en heterozygote mutaties in deze genen aangetoond, vooral SDHA. Mutaties in deze genen veroorzaken aminozuursubstituties in het eiwit (in elk van de SDHA-subeenheden, B, C of D), of coderen anderszins voor abnormaal korte eiwitten.

Bijgevolg leiden aminozuursubstituties en abnormaal korte eiwitcoderingen tot stoornissen of veranderingen van het SDH-enzym, waardoor het optimale vermogen van de mitochondria om energie te produceren mislukt. Dit is wat wetenschappers een mitochondriale aandoening van de ademhalingsketen noemen.

Deze aandoening kan op vele manieren fenotypisch tot uiting komen bij mensen. De bekendste zijn: deficiëntie of gebrek aan taalontwikkeling, spastische quadriplegie, onvrijwillige spiersamentrekkingen (dystonie), spierzwakte en cardiomyopathieën, naast andere gerelateerde problemen.

Sommige patiënten met succinaatdehydrogenasedeficiëntie kunnen de ziekte van Leigh of het Kearns-saire-syndroom ontwikkelen.

Hoe wordt dehydrogeensuccinaat-deficiëntie gedetecteerd?

Bepaalde studies suggereren het gebruik van kwalitatieve histochemische tests en analyses, evenals kwantitatieve, enzymatische biochemische analyses van de ademhalingsketen. Anderen suggereren op hun beurt de volledige amplificatie door middel van de polymerasekettingreactie (PCR) van de exons van de subeenheden die worden bestudeerd en vervolgens de respectievelijke sequentiebepaling.

Tricarbonzuurcyclus (Krebs-cyclus). Genomen en bewerkt uit: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (in het Spaans vertaald door Alejandro Porto).

Gerelateerde ziekten

Er is een groot aantal fenotypische expressies die worden geproduceerd door aandoeningen van de mitochondriale ademhalingsketen, vanwege het tekort aan succinaat dehydrogenase. Als het echter om syndromen of ziekten gaat, wordt het volgende besproken.

Leigh-syndroom

Het is een progressieve neurologische ziekte, geassocieerd met mutaties in het nucleaire genoom (in dit geval van succinaat dehydrogenase), die het pyruvaat-dehydrogenase complex aantasten tot aan de oxidatieve fosforyleringsroute.

Symptomen treden op vóór het eerste levensjaar van het individu, maar in atypische gevallen zijn de eerste symptomen waargenomen tijdens de adolescentie.

Tot de meest voorkomende symptomen behoren: hypotonie met verlies van controle over het hoofd, onwillekeurige bewegingen, herhaaldelijk braken, ademhalingsproblemen, onvermogen om de oogbal te bewegen, piramidale en extrapiramidale symptomen. Aanvallen komen niet vaak voor.

Het is mogelijk dat de ziekte kan worden opgespoord bij prenatale diagnoses. Er is geen remedie of specifieke behandeling bekend, maar sommige specialisten suggereren behandelingen met bepaalde vitamines of cofactoren.

Gastro-intestinale stromale tumor (GIST)

Meestal GIST genoemd, het is een type tumor van het maagdarmkanaal, dat zich meestal ontwikkelt in gebieden zoals de maag of dunne darm. Aangenomen wordt dat de oorzaak hiervan te wijten is aan een bepaalde groep zeer gespecialiseerde cellen die ICC-cellen of interstitiële cellen van Cajal worden genoemd.

Andere overwegingen over de oorzaak van GIST's zijn mutaties in bepaalde typen genen, die volgens sommige auteurs 90% van de tumoren veroorzaken. De betrokken genen zijn: KIT, PDGFRA, succinaat dehydrogenase (SDH) genen - deficiënt.

Succinaat dehydrogenase (SDH) - deficiënt, komt vooral voor bij jonge vrouwen, veroorzaakt tumoren in de maag en metastaseert relatief vaak naar de lymfeklieren. Een klein percentage komt voor bij kinderen en in de meeste gevallen is dit te wijten aan het ontbreken van expressie van de SDHB-subeenheid.

Kearns-Sayre-syndroom

Er is vastgesteld dat sommige patiënten met succinaatdehydrogenasedeficiënties het Kearns-Sayre-syndroom kunnen vertonen. Deze ziekte is gerelateerd aan mitochondriale aandoeningen en wordt gekenmerkt door de afwezigheid van beweging van de oogbollen.

Andere kenmerken van deze ziekte zijn retinitis pigmentosa, doofheid, cardiomyopathie en aandoeningen van het centrale zenuwstelsel. Deze symptomen worden meestal gezien voordat de patiënt de leeftijd van 20 jaar bereikt. Er is geen prenatale diagnose bekend voor deze aandoening.

Er is ook geen remedie bekend voor deze ziekte. Behandeling is palliatief, dat wil zeggen dat het alleen werkt om de effecten van de ziekte te verminderen, niet om deze te genezen. Aan de andere kant is de levensverwachting relatief normaal, hoewel het afhangt van het aantal aangetaste organen en de medische zorg.

Referenties

1. Ackrell, BA, Kearney, EB en Singer, TP (1978). Zoogdierensuccinaat dehydrogenase. In Methods in enzymology (Deel 53, pp. 466-483). Academische pers.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Succinaat dehydrogenase-deficiëntie bij de mens. Cellulaire en moleculaire levenswetenschappen CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP en Maklashina, E. (2002). Succinaatdehydrogenase en fumaraatreductase van Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., en Davis, KA (1971). Succinaat dehydrogenase. I. Zuivering, moleculaire eigenschappen en onderbouw. Biochemie, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS en Rutberg, LARS (1981). Succinaat dehydrogenase - een vergelijkende recensie. Microbiologische beoordelingen, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL en Cox, MM (2008). Lehninger principes van biochemie. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR en Schiffman, JD (2010). Succinaat dehydrogenase - assemblage, regulatie en rol bij ziekten bij de mens. Mitochondrion, 10 (4), 393-401.