SYNTHESE VAN LIPIDEN: SOORTEN EN HUN BELANGRIJKSTE MECHANISMEN - BIOLOGIE - 2026

De synthese van lipiden bestaat uit een reeks enzymatische reacties waarbij koolwaterstoffen met een korte keten worden gecondenseerd tot moleculen met een langere keten die vervolgens verschillende chemische modificaties kunnen ondergaan.

Lipiden zijn een klasse van zeer gevarieerde biomoleculen die door alle levende cellen worden gesynthetiseerd en die gespecialiseerd zijn in meerdere functies die essentieel zijn voor het behoud van het cellulaire leven.

Enkele voorbeelden van veel voorkomende lipiden: glycerofosfolipiden, sterolen, glycerolipiden, vetzuren, sfingolipiden en prenolen (Bron: de oorspronkelijke uploader was Lmaps op Engelse Wikipedia. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/ fdl-1.2.html) via Commons, aangepast door Raquel Parada)

Lipiden zijn de belangrijkste componenten van biologische membranen, waardoor ze fundamentele moleculen zijn voor het bestaan ​​van cellen als entiteiten die geïsoleerd zijn van hun omgeving.

Sommige lipiden hebben ook gespecialiseerde functies zoals pigmenten, cofactoren, transporters, detergentia, hormonen, intra- en extracellulaire boodschappers, covalente ankers voor membraaneiwitten, enz. Daarom is het vermogen om verschillende soorten lipiden te synthetiseren van cruciaal belang voor de overleving van alle levende organismen.

Deze grote groep verbindingen wordt traditioneel ingedeeld in verschillende categorieën of subgroepen: vetzuren (verzadigd en onverzadigd), glyceriden (fosfoglyceriden en neutrale glyceriden), niet-glyceride lipiden (sfingolipiden (sfingomyelines en glycolipiden), steroïden en wassen), en complexe lipiden (lipoproteïnen).

Soorten lipiden en hun belangrijkste synthesemechanismen

Alle reactiesequenties van de biosyntheseroutes van lipiden zijn endergon en reductief. Met andere woorden, ze gebruiken allemaal ATP als energiebron en een gereduceerde elektronendrager, zoals NADPH, als reducerend vermogen.

Vervolgens zullen de belangrijkste reacties van de biosynthetische routes van de belangrijkste soorten lipiden worden beschreven, dat wil zeggen van vetzuren en eicosanoïden, van triacylglycerolen en fosfolipiden en van sterolen (cholesterol).

- Synthese van vetzuren

Vetzuren zijn uiterst belangrijke moleculen vanuit het oogpunt van lipiden, aangezien ze deel uitmaken van de meest relevante lipiden in cellen. De synthese ervan, in tegenstelling tot wat veel wetenschappers dachten tijdens de eerste onderzoeken in dit verband, bestaat niet uit de omgekeerde route van de β-oxidatie.

In feite vindt deze metabole route plaats in verschillende celcompartimenten en vereist de deelname van een drie-koolstof tussenproduct bekend als malonyl-CoA, dat niet nodig is voor oxidatie.

Malonyl-CoA. NEUROtiker / Openbaar domein

Bovendien is het nauw verwant aan de sulfhydrylgroepen van eiwitten die bekend staan ​​als acyl-carrier-eiwitten (ACP, van English Acyl Carrier Proteins).

In het algemeen is de synthese van vetzuren, vooral die met een lange keten, een opeenvolgend proces waarbij vier stappen worden herhaald in elke 'draai', en tijdens elke draai wordt een verzadigde acylgroep geproduceerd die het substraat is voor de volgende. , wat weer een condensatie met een nieuw malonyl-CoA-molecuul inhoudt.

In elke draaiing of reactiecyclus verlengt de vetzuurketen twee koolstofatomen, totdat deze een lengte van 16 atomen (palmitaat) bereikt, waarna het de cyclus verlaat.

Malonyl-CoA-vorming

Dit tussenproduct van drie koolstofatomen wordt onomkeerbaar gevormd uit acetyl-CoA dankzij de werking van een enzym acetyl-CoA-carboxylase, dat een prothetische groep biotine heeft die covalent aan het enzym is gebonden en dat deelneemt aan deze katalyse in Twee stappen.

In deze reactie wordt een carboxylgroep afgeleid van een bicarbonaatmolecuul (HCO3-) op een ATP-afhankelijke manier overgebracht naar biotine, waarbij de biotinylgroep fungeert als een "tijdelijke transporter" van het molecuul terwijl het wordt overgebracht naar acetyl-Coa. , waarbij malonyl-CoA wordt geproduceerd.

In de vetzuursynthesesequentie is het gebruikte reductiemiddel NADPH en de activerende groepen zijn twee thiolgroepen (-SH) die deel uitmaken van een multi-enzymcomplex genaamd vetzuursynthase, dat het belangrijkste is bij katalyse synthetisch.

Bij gewervelde dieren maakt het vetzuursynthasecomplex deel uit van een enkele grote polypeptideketen, waarin de 7 kenmerkende enzymatische activiteiten van de syntheseroute worden weergegeven, evenals de hydrolytische activiteit die nodig is om de tussenproducten aan het einde van de synthese.

Structuur van het vetzuursynthase-enzym (Bron: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) via Wikimedia Commons)

De 7 enzymatische activiteiten van dit complex zijn: acylgroep transporteiwit (ACP), acetyl-CoA-ACP-transacetylase (AT), β-ketoacyl-ACP-synthase (KS), malonyl-CoA-ACP-transferase (MT), β- ketoacyl-ACP-reductase (KR), β-hydroxyacyl-ACP-dehydratase (HD) en enoyl-ACP-reductase (ER).

Voordat de condensatiereacties kunnen plaatsvinden om de vetzuurketen samen te stellen, worden de twee thiolgroepen in het enzymcomplex 'geladen' met de acylgroepen: eerst wordt een acetyl-CoA overgebracht naar de -SH-groep van een cysteïne in het β-ketoacyl-ACP-synthase-deel van het complex, een reactie die wordt gekatalyseerd door het enzym acetyl-CoA-ACP-transacetylase (AT).

Vervolgens wordt een malonylgroep overgebracht van een malonyl-CoA-molecuul naar de -SH-groep van het acylgroeptransporterdeel (ACP) van het enzymcomplex, een reactie die wordt gekatalyseerd door een malonyl-CoA-ACP-transferase (MT) -enzym, dat ook Het maakt deel uit van het vetzuursynthasecomplex.

De volgorde van vier reacties voor elke "draai" van de reactiecyclus is als volgt:

1. Condensatie: De "geladen" acetyl- en malonylgroepen op het enzym condenseren om een ​​acetoacetyl-ACP-molecuul te vormen, dat via een -SH-groep aan het ACP-deel is gehecht. In deze stap wordt een CO2-molecuul geproduceerd en gekatalyseerd door β-ketoacyl-ACP-synthase (de acetylgroep bezet de "terminale methyl" -positie van het acetoacetyl-ACP-complex).
2. Reductie van de carbonylgroep: de carbonylgroep op de C3-positie van acetoacetyl-ACP wordt gereduceerd tot D-β-hydroxybutyryl-ACP, een reactie die wordt gekatalyseerd door β-ketoacyl-ACP-reductase, dat NADPH als elektronendonor gebruikt.
3. Uitdroging: de C2- en C3-koolstofatomen van D-β-hydroxybutyryl-ACP zijn verstoken van watermoleculen en vormen een dubbele binding die eindigt met de productie van de nieuwe verbinding trans -∆2-butenoyl-ACP. Dit proces wordt gemedieerd door een β-hydroxyacyl-ACP dehydratase (HD) -enzym.
4. Reductie van dubbele binding: de dubbele binding van de verbinding die tijdens de dehydratatiestap wordt gevormd, wordt verzadigd (gereduceerd) om butyryl-ACP te geven via de reactie die wordt gekatalyseerd door het enzym enoyl-ACP-reductase (ER), dat ook NADPH als reductiemiddel gebruikt .

Synthesereacties vinden plaats totdat een molecuul palmitaat (16 koolstofatomen) wordt gevormd, dat wordt gehydrolyseerd uit het enzymatische complex en wordt vrijgegeven als mogelijke precursor voor vetzuren met langere ketens, die worden geproduceerd door verlengingssystemen. van vetzuren in het gladde gedeelte van het endoplasmatisch reticulum en in de mitochondriën.

De andere modificaties die deze moleculen kunnen ondergaan, zoals bijvoorbeeld desaturaties, worden gekatalyseerd door verschillende enzymen, die doorgaans voorkomen in het gladde endoplasmatisch reticulum.

- Synthese van eicosanoïden

Eicosanoïden zijn cellulaire lipiden die functioneren als "korte afstand" boodschappermoleculen, geproduceerd door sommige weefsels om te communiceren met cellen in hun aangrenzende weefsels. Deze moleculen worden gesynthetiseerd uit meervoudig onverzadigde vetzuren met 20 koolstofatomen.

Prostaglandinen

Als reactie op hormonale stimulatie valt het enzym fosfolipase A membraanfosfolipiden aan en maakt arachidonaat vrij uit de 2-koolstofglycerol. Deze verbinding wordt omgezet in prostaglandinen dankzij een enzym van het gladde endoplasmatisch reticulum met bifunctionele activiteit: cyclooxygenase (COX) of prostaglandine H2-synthase.

Thromboxanen

Prostaglandinen kunnen worden omgezet in tromboxanen dankzij thromboxaansynthase dat aanwezig is in bloedplaatjes (trombocyten). Deze moleculen nemen deel aan de eerste stappen van de bloedstolling.

- Synthese van triacylglycerolen

Vetzuren zijn essentiële moleculen voor de synthese van andere, meer complexe verbindingen in cellen, zoals triacylglycerolen of membraanlipiden glycerofosfolipiden (processen die afhankelijk zijn van cellulaire metabolische behoeften).

Dieren produceren triacylglycerolen en glycerofosfolipiden uit twee gangbare voorlopers: vetzuuracyl-CoA en L-glycerol-3-fosfaat. Vetacyl-CoA wordt geproduceerd door de acyl-CoA-synthetasen die deelnemen aan β-oxidatie, terwijl L-glycerol 3-fosfaat wordt verkregen uit glycolyse en door de werking van twee alternatieve enzymen: glycerol-3-fosfaat dehydrogenase en glycerol kinase.

Triacylglycerolen worden gevormd door de reactie tussen twee moleculen vetacyl-CoA en één molecuul diacylglycerol-3-fosfaat; Deze overdrachtsreacties worden gekatalyseerd door specifieke acyltransferasen.

In deze reactie wordt aanvankelijk fosfatidinezuur geproduceerd, dat wordt gedefosforyleerd door een enzym fosfatidinezuurfosfatase om 1,2-diacylglycerol te produceren, dat weer in staat is om een ​​derde molecuul vetacyl-CoA te accepteren en triacylglycerol produceert.

- Fosfolipide-synthese

Fosfolipiden zijn zeer variabele moleculen, aangezien veel verschillende kunnen worden gevormd door de combinatie van vetzuren en verschillende "kopgroepen" met het glycerol (glycerofosfolipiden) of sfingosine (sfingolipiden) skelet dat hen kenmerkt.

De algemene samenstelling van deze moleculen vereist de synthese van de glycerol- of sfingosine-ruggengraat, de vereniging met de overeenkomstige vetzuren, hetzij door verestering of amidering, de toevoeging van een hydrofiele "kop" -groep via een fosfodiësterbinding en, indien nodig de wijziging of uitwisseling van laatstgenoemde groepen.

Bij eukaryoten vindt dit proces plaats in het gladde endoplasmatisch reticulum en ook in het binnenste mitochondriale membraan, waar ze voor onbepaalde tijd kunnen blijven of van waaruit ze kunnen worden getransloceerd naar andere plaatsen.

Reactie stappen

De eerste stappen van de glycerofosfolipide-synthesereactie zijn gelijk aan die van de productie van triacylglycerolen, aangezien een molecuul glycerol-3-fosfaat wordt veresterd tot twee vetzuurmoleculen op koolstofatomen 1 en 2, waarbij fosfatidinezuur wordt gevormd. Het is gebruikelijk om fosfolipiden te vinden die vetzuren hebben die verzadigd zijn in de C1 en onverzadigde in de C2 van glycerol.

Fosfatidinezuur kan ook worden geproduceerd door fosforylering van een reeds gesynthetiseerd of "gerecycled" diacylglycerolmolecuul.

De polaire "kop" -groepen van deze moleculen worden gevormd door fosfodiësterbindingen. Het eerste dat moet gebeuren om dit proces correct te laten verlopen, is de "activering" van een van de hydroxylgroepen die aan het proces deelneemt door te binden aan een nucleotide zoals cytidinedifosfaat (CDP), dat nucleofiel wordt verdrongen door de andere groep. hydroxyl die deelneemt aan de reactie.

Als dit molecuul bindt aan diacylglycerol, dan wordt CDP-diacylglycerol (de "geactiveerde" vorm van fosfatidinezuur) gevormd, maar dit kan ook voorkomen op de hydroxylgroep van de "kopgroep".

In het geval van fosfatidylserine wordt diacylglycerol bijvoorbeeld geactiveerd door condensatie van het fosfatidinezuurmolecuul met een cytidinetrifosfaat (CTP) -molecuul, waarbij CDP-diacylglycerol wordt gevormd en een pyrofosfaat wordt verwijderd.

Als een molecuul CMP (cytidinemonofosfaat) wordt verdrongen door een nucleofiele aanval van de hydroxyl van serine of van de hydroxyl op de 1-koolstof van glycerol-3-fosfaat, fosfatidylserine of fosfatidylglycerol-3-fosfaat kan worden vrijgemaakt, waaruit de fosfaatmonoester kan vrijkomen en produceren fosfatidylglycerol.

Beide moleculen die op deze manier worden geproduceerd, dienen als voorlopers voor andere membraanlipiden, die vaak biosynthetische routes met elkaar delen.

- Synthese van cholesterol

Cholesterol is een essentieel molecuul voor dieren dat door hun cellen kan worden gesynthetiseerd, dus het is niet essentieel in de dagelijkse voeding. Dit molecuul van 27 koolstofatomen wordt geproduceerd uit een voorloper: acetaat.

Dit complexe molecuul wordt gevormd uit acetyl-CoA in vier hoofdfasen:

1. Condensatie van drie acetaateenheden om mevalonaat te vormen, een intermediair molecuul met 6 koolstofatomen (eerst wordt een molecuul acetoacetyl-CoA gevormd met twee acetyl-CoA (thiolase-enzym) en vervolgens een ander van β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA ( HMG-CoA) (HMG-CoA synthetase-enzym) Mevalonaat wordt gevormd uit HMG-CoA en dankzij het enzym HMG-CoA-reductase.
2. Omzetting van mevalonaat in isopreeneenheden. De eerste 3 fosfaatgroepen worden overgebracht van 3 ATP-moleculen naar het mevalonaat. Een van de fosfaten gaat verloren samen met de aangrenzende carbonylgroep en ∆3-isopentenylpyrofosfaat wordt gevormd, dat wordt geïsomeriseerd om dimethylallylpyrofosfaat te produceren
3. Polymerisatie of condensatie van 6 C 5-isopreeneenheden om C 30-squaleen (een lineair molecuul) te vormen.
4. Cyclisatie van squaleen om de 4 ringen van de steroïde kern van cholesterol te vormen en daaropvolgende chemische veranderingen: oxidaties, migratie en eliminatie van methylgroepen, enz., Wat cholesterol oplevert.

Referenties

1. Garrett, RH en Grisham, CM (2001). Principes van biochemie: met een menselijke focus. Brooks / Cole Publishing Company.
2. Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA en Rodwell, VW (2014). Harper's geïllustreerde biochemie. Mcgraw-Hill.
3. Nelson, DL, Lehninger, AL en Cox, MM (2008). Lehninger principes van biochemie. Macmillan.
4. Jacquemyn, J., Cascalho, A., & Goodchild, RE (2017). De ins en outs van endoplasmatisch reticulumgestuurde lipidenbiosynthese. EMBO-rapporten, 18 (11), 1905-1921.
5. Ohlrogge, J., & Browse, J. (1995). Lipide biosynthese. The Plant Cell, 7 (7), 957.