De synthese van vetzuren is het proces waarbij de fundamentele componenten van de belangrijkste lipiden in cellen (vetzuren) worden geproduceerd, die deelnemen aan veel zeer belangrijke cellulaire functies.
Vetzuren zijn alifatische moleculen, dat wil zeggen, ze zijn in wezen samengesteld uit koolstof- en waterstofatomen die op min of meer lineaire wijze aan elkaar zijn gebonden. Ze hebben aan de ene kant een methylgroep en aan de andere kant een zure carboxylgroep, waarvoor ze "vetzuren" worden genoemd.
Samenvatting van de vetzuursynthese (Bron: Mephisto spa / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
Lipiden zijn moleculen die door verschillende cellulaire biosynthetische systemen worden gebruikt voor de vorming van andere, meer complexe moleculen, zoals:
- membraanfosfolipiden
- triglyceriden voor energieopslag en
- de ankers van enkele speciale moleculen die op het oppervlak van veel soorten cellen worden aangetroffen (eukaryoot en prokaryoot)
Deze verbindingen kunnen bestaan als lineaire moleculen (waarbij alle koolstofatomen verzadigd zijn met waterstofmoleculen), maar die met een rechte keten en sommige verzadigingen kunnen ook worden waargenomen, dat wil zeggen met dubbele bindingen tussen hun koolstofatomen.
Verzadigde vetzuren komen ook voor met vertakte ketens, waarvan de structuur iets complexer is.
De moleculaire eigenschappen van vetzuren zijn cruciaal voor hun functie, aangezien veel van de fysisch-chemische eigenschappen van de moleculen die ze vormen ervan afhankelijk zijn, vooral hun smeltpunt, hun verpakkingsgraad en hun vermogen om dubbellagen te vormen.
De synthese van vetzuren is dus een sterk gereguleerde kwestie, aangezien het een reeks opeenvolgende gebeurtenissen is die vanuit vele gezichtspunten cruciaal zijn voor de cel.
Waar vindt de vetzuursynthese plaats?
Bij de meeste levende organismen vindt de synthese van vetzuren plaats in het cytosolische compartiment, terwijl hun afbraak voornamelijk plaatsvindt tussen het cytosol en de mitochondriën.
Het proces hangt af van de energie in de ATP-bindingen, van het reducerende vermogen van NADPH (meestal afgeleid van de pentosefosfaatroute), van de biotinecofactor, van bicarbonaationen (HCO3-) en van mangaanionen.
Bij zoogdieren zijn de belangrijkste organen voor de synthese van vetzuren de lever, de nieren, de hersenen, de longen, de melkklieren en het vetweefsel.
Het directe substraat voor de de novo synthese van vetzuren is acetyl-CoA en het eindproduct is een molecuul palmitaat.
Acetyl-CoA is rechtstreeks afkomstig van de verwerking van glycolytische tussenproducten, en daarom bevordert een dieet met veel koolhydraten de synthese van lipiden (lipogenese) ergo, ook van vetzuren.
Enzymen betrokken
Acetyl-CoA is het tweekoolstofsyntheseblok dat wordt gebruikt voor de vorming van vetzuren, aangezien verschillende van deze moleculen achtereenvolgens zijn gekoppeld aan een malonyl-CoA-molecuul, gevormd door de carboxylering van een acetyl-CoA.
Het eerste enzym in de route, en een van de belangrijkste vanuit het oogpunt van zijn regulering, is degene die verantwoordelijk is voor de carboxylering van acetyl-CoA, bekend als acetyl-CoA-carboxylase (ACC), wat een complex is. Een enzymatische verbinding die bestaat uit 4 eiwitten en die biotine als cofactor gebruikt.
Ondanks de structurele verschillen tussen de verschillende soorten, is het enzym vetzuursynthase echter verantwoordelijk voor de belangrijkste biosynthetische reacties.
Dit enzym is in werkelijkheid een enzymcomplex dat bestaat uit monomeren die de 7 verschillende enzymatische activiteiten hebben, die nodig zijn voor de verlenging van het vetzuur bij de "geboorte".
De 7 activiteiten van dit enzym kunnen als volgt worden opgesomd:
- ACP : acylgroep dragereiwit
- Acetyl-CoA-ACP-transacetylase (AT)
- β-ketoacyl-ACP-synthase (KS)
- Malonyl-CoA-ACP-transferase (MT)
- β-ketoacyl-ACP-reductase (KR)
- β-hydroxyacyl-ACP dehydratase (HD)
- Enoyl-ACP-reductase (ER)
In sommige organismen, zoals bacteriën, bestaat het vetzuursynthasecomplex bijvoorbeeld uit onafhankelijke eiwitten die met elkaar associëren, maar gecodeerd worden door verschillende genen (type II vetzuursynthase-systeem).
Gistvetzuursynthase-enzym (Bron: Xiong, Y., Lomakin, IB, Steitz, TA / Public domain, via Wikimedia Commons)
In veel eukaryoten en sommige bacteriën bevat het multienzyme echter verschillende katalytische activiteiten die zijn gescheiden in verschillende functionele domeinen, in een of meer polypeptiden, maar die kunnen worden gecodeerd door hetzelfde gen (type I-vetzuursynthasesysteem).
Stadia en reacties
De meeste studies die zijn uitgevoerd met betrekking tot de synthese van vetzuren hebben betrekking op de bevindingen die zijn gedaan in het bacteriële model, maar de synthesemechanismen van eukaryote organismen zijn ook diepgaand bestudeerd.
Het is belangrijk om te vermelden dat het type II-vetzuursynthasesysteem wordt gekenmerkt doordat alle vetacyltussenproducten covalent gebonden zijn aan een klein zuur eiwit dat bekend staat als het acyltransporteiwit (ACP), dat ze van het ene enzym naar het andere transporteert.
In eukaryoten daarentegen maakt ACP-activiteit deel uit van hetzelfde molecuul, met dien verstande dat hetzelfde enzym een speciale plaats heeft voor de binding van tussenproducten en hun transport door de verschillende katalytische domeinen.
De vereniging tussen het eiwit of het ACP-gedeelte en de vetacylgroepen vindt plaats via thioesterbindingen tussen deze moleculen en de prothetische groep 4'-fosfopantetheïne (pantotheenzuur) van de ACP, die is gefuseerd met de carboxylgroep van de vetacyl.
- Aanvankelijk is het enzym acetyl-CoA-carboxylase (ACC) verantwoordelijk voor het katalyseren van de eerste stap van 'commitment' in de synthese van vetzuren die, zoals gezegd, de carboxylering van een acetyl-CoA-molecuul omvat om het tussenproduct te vormen van 3 koolstofatomen bekend als malonyl-CoA.
Het vetzuursynthasecomplex ontvangt de acetyl- en malonylgroepen, die de "thiol" -plaatsen ervan correct moeten "invullen".
Dit gebeurt aanvankelijk door de overdracht van acetyl-CoA naar de SH-groep van cysteïne in het enzym β-ketoacyl-ACP-synthase, een reactie die wordt gekatalyseerd door acetyl-CoA-ACP-transacetylase.
De malonylgroep wordt overgebracht van de malonyl-CoA naar de SH-groep van het ACP-eiwit, een gebeurtenis die wordt gemedieerd door het malonyl-CoA-ACP-transferase-enzym, waarbij malonyl-ACP wordt gevormd.
- De startstap van de verlenging van het vetzuur bij de geboorte bestaat uit de condensatie van malonyl-ACP met een acetyl-CoA-molecuul, een reactie aangestuurd door een enzym met β-ketoacyl-ACP-synthase-activiteit. Bij deze reactie wordt vervolgens acetoacetyl-ACP gevormd en komt een CO2-molecuul vrij.
- Verlengingsreacties vinden plaats in cycli waarbij 2 koolstofatomen tegelijk worden toegevoegd, waarbij elke cyclus bestaat uit een condensatie, een reductie, een dehydratie en een tweede reductiegebeurtenis:
- Condensatie: acetyl- en malonylgroepen condenseren om acetoacetyl-ACP te vormen
- Reductie van de carbonylgroep: de carbonylgroep van koolstof 3 van acetoacetyl-ACP wordt gereduceerd, waardoor D-β-hydroxybutyryl-ACP wordt gevormd, een reactie die wordt gekatalyseerd door β-ketoacyl-ACP-reductase, dat NADPH als elektronendonor gebruikt.
- Uitdroging: de waterstofatomen tussen koolstofatomen 2 en 3 van het vorige molecuul worden verwijderd, waardoor een dubbele binding ontstaat die eindigt met de productie van trans -∆2-butenoyl-ACP. De reactie wordt gekatalyseerd door β-hydroxyacyl-ACP dehydratase.
- Vermindering van de dubbele binding: de dubbele binding van trans -∆2-butenoyl-ACP wordt gereduceerd tot butyryl-ACP door de werking van enoyl-ACP-reductase, dat ook NADPH als reductiemiddel gebruikt.
Om de verlenging voort te zetten, moet een nieuw malonylmolecuul opnieuw binden aan het ACP-gedeelte van het vetzuursynthasecomplex en begint het met de condensatie ervan met de butyrylgroep gevormd in de eerste synthesecyclus.
Structuur van palmitaat (Bron: Edgar181 / Openbaar domein, via Wikimedia Commons)
Bij elke verlengingsstap wordt een nieuw malonyl-CoA-molecuul gebruikt om de ketting op 2 koolstofatomen te laten groeien en deze reacties worden herhaald totdat de juiste lengte (16 koolstofatomen) is bereikt, waarna een thioesterase-enzym vrijkomt het volledige vetzuur door hydratatie.
Palmitaat kan verder worden verwerkt door verschillende soorten enzymen die de chemische eigenschappen ervan wijzigen, dat wil zeggen dat ze onverzadigingen kunnen introduceren, de lengte kunnen verlengen, enz.
Regulatie
Zoals veel biosynthetische of afbraakroutes, wordt de vetzuursynthese gereguleerd door verschillende factoren:
- Afhankelijk van de aanwezigheid van bicarbonaationen (HCO3-), vitamine B (biotine) en acetyl-CoA (tijdens de eerste stap van de route, die de carboxylering van een acetyl-CoA-molecuul omvat door middel van een gecarboxyleerd tussenproduct van biotine om malonyl-CoA te vormen).
- Het is een pad dat optreedt als reactie op cellulaire energiekarakteristieken, omdat wanneer er voldoende "metabole brandstof" is, het overschot wordt omgezet in vetzuren die worden opgeslagen voor latere oxidatie in tijden van energietekort.
In termen van de regulatie van het enzym acetyl-CoA-carboxylase, dat de beperkende stap van de hele route vertegenwoordigt, wordt het geremd door palmitoyl-CoA, het belangrijkste product van synthese.
Zijn allostere activator daarentegen is citraat, dat het metabolisme leidt van oxidatie naar synthese voor opslag.
Wanneer mitochondriale concentraties van acetyl-CoA en ATP toenemen, wordt citraat naar het cytosol getransporteerd, waar het zowel een voorloper is voor de cytosolische synthese van acetyl-CoA als een allosterisch activeringssignaal voor acetyl-CoA-carboxylase.
Dit enzym kan ook worden gereguleerd door fosforylering, een gebeurtenis die wordt veroorzaakt door de hormonale werking van glucagon en epinefrine.
Referenties
- McGenity, T., Van Der Meer, JR, & de Lorenzo, V. (2010). Handboek van koolwaterstof- en lipidenmicrobiologie (p.4716). KN Timmis (Ed.). Berlijn: Springer.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA en Rodwell, VW (2014). Harper's geïllustreerde biochemie. Mcgraw-heuvel.
- Nelson, DL en Cox, MM (2009). Lehninger principes van biochemie (pp. 71-85). New York: WH Freeman.
- Numa, S. (1984). Vetzuurstofwisseling en de regulering ervan. Elsevier.
- Rawn, JD (1989). Biochemistry-International editie. North Carolina: Neil Patterson Publishers, 5.