GROEIHORMOON (SOMATOTROPINE): STRUCTUUR, FUNCTIES - BIOLOGIE - 2026

Het somatotropine (STH) of groeihormoon (afgekort GH) is een relatief klein eiwit dat wordt geproduceerd op het niveau van de adenohypofyse en betrokken is bij ontwikkelingsprocessen, longitudinale groei van het organisme en controle van verschillende metabolische processen.

Het is een niet-glandotroop hormoon. De glandotrope hormonen van de hypofyse oefenen hun effecten uit door de wijziging in de synthese en afgifte van andere hormonen die in andere endocriene klieren in de periferie van het lichaam worden geproduceerd.

Hormoonmodificatie in de hypofyse (Bron: Dubaele / Public Domain, via Wikimedia Commons)

Glandotrope hormonen zijn bijvoorbeeld adrenocorticotropine (ACTH), gonadotrofinen (FSH en LH) en thyroïdstimulerend hormoon (TSH).

Niet-glandotrope hormonen op hun beurt, waaronder prolactine en groeihormoon vallen, werken zonder de hulp van enige andere endocriene klier, aangezien ze hun werking rechtstreeks uitoefenen op de doelcellen waarvan ze de activiteiten reguleren.

Structuur

Groeihormoon is een relatief klein eiwit dat in meerdere isovormen voorkomt. De belangrijkste isovorm is samengesteld uit ongeveer 191 aminozuren, heeft een molecuulgewicht van 22 kDa en is afgeleid van een langer precursorpeptide (pre-GH) van 28 kDa, dat ook wordt uitgescheiden maar geen fysiologische functies heeft.

In zijn structuur lijkt somatotropine evolutionair homoloog aan prolactine en chorionisch somatomamotropine (CS), het laatste geproduceerd in de placenta. Dat is de overeenkomst dat de drie worden beschouwd als een hormonale familie.

Geschatte structuur van groeihormoon (bron: Роман Беккер, via Wikimedia Commons)

De secundaire structuur van somatotropine vertoont 4 gestabiliseerde alfa-helices met twee disulfidebruggen, waarvan de configuratie noodzakelijk is voor de interactie van het hormoon met zijn receptor.

Een feit met betrekking tot de structuur, en het vermelden waard, wordt vertegenwoordigd door het feit dat ondanks het feit dat de groeihormonen van verschillende soorten opmerkelijke gelijkenissen hebben met de mens, alleen de laatste en die van primaten effecten uitoefenen significant bij mensen.

Kenmerken

De functies van somatotropine worden gewoonlijk beschreven als die welke verband houden met de ontwikkeling en groei van het organisme. Ook die geassocieerd met metabolisme, waaronder de veranderingen in het lipiden- en glucosemetabolisme die door het hormoon worden bevorderd.

Groeifuncties kunnen echter ook als metabolisch worden beschouwd, omdat ze anabole functies omvatten die verband houden met eiwitsynthese, wat sommige andere functies niet uitsluit zonder directe associatie met metabolisme, zoals celproliferatie.

Sommige van de functies of acties die door somatotropine worden getoond, worden door dit hormoon rechtstreeks op zijn witte weefsels uitgeoefend, maar veel ervan worden uitgevoerd door andere stoffen waarvan de synthese en afgifte worden gestimuleerd door groeihormoon.

IGF-synthese

De eerste actielijn van somatotropine is precies de synthese van deze stoffen die bekend staan ​​als insuline-achtige groeifactoren (IGF), waarvan type 1 en 2 zijn geïdentificeerd. Ze worden aangeduid als IGF1 (de belangrijkste ) en IGF2, volgens hun acroniem in het Engels.

Deze factoren waren aanvankelijk bekend, en worden nog steeds aangeduid, als mediatoren van de activiteit van somatotropine of somatomedines C (IGF1) en A (IGF2) of ook als niet-onderdrukbare insuline-achtige activiteit (NSILA). Ze worden door veel celtypen gesynthetiseerd, maar worden voornamelijk in de lever geproduceerd.

De acties van STH en IGF1 zijn zeer divers. Sommige worden door elk van deze stoffen onafhankelijk uitgeoefend, soms in samenhang en synergetisch, en soms werken ze antagonistisch.

Groei-inductie

Dit is een van de belangrijkste acties die wordt gepromoot door somatotropine, maar uitgevoerd in combinatie met IGF1. Hoewel beide de groei van talrijke lichaamsweefsels induceren, is hun meest prominente effect op de groei van het skelet.

Dit eindresultaat wordt geproduceerd door verschillende effecten die worden geïnduceerd door het hormoon en IGF1. Ze omvatten de verhoogde eiwitafzetting door chondrocytische en osteogene cellen, de verhoogde reproductiesnelheid van deze cellen en de omzetting van chondrocyten in osteogene cellen; dit alles leidt tot de afzetting van nieuw bot.

Tijdens de groei en ontwikkeling van het organisme, en vóór het sluiten van de benige epifysen, wordt nieuw kraakbeen afgezet in de epifysen, gevolgd door de omzetting in nieuw bot, waarmee de diafyses worden verlengd en de epifysen worden gescheiden.

De progressieve consumptie van epifysair kraakbeen put het uit en het bot kan niet verder groeien. In de late adolescentie smelten de diafyse en epifyse vervolgens aan elk uiteinde samen, en de groei in lengte van de lange botten vertraagt ​​en stopt uiteindelijk.

Een tweede mechanisme kan de toegenomen dikte van de botten verklaren. De periostale osteoblasten zetten nieuw bot op het oude en de osteoclasten elimineren het oude bot. Als de afzettingssnelheid de verwijderingssnelheid overschrijdt, neemt de dikte toe.

Omdat het groeihormoon een intense stimulatie uitoefent op de osteoblasten, kan de dikte van de botten onder invloed daarvan blijven toenemen, hoewel hun lengte niet langer verandert als gevolg van het sluiten van de epifysen.

Verbetering van eiwitafzetting in weefsels

Dit effect kan worden bereikt door verschillende mechanismen: verhoogd aminozuurtransport door celmembranen, verhoogde RNA-translatie op ribosoomniveau, verhoogde transcriptie van DNA naar RNA in de kern, en verminderde eiwit- en aminozuurkatabolisme.

Andere metabole acties

In vetweefsel bevordert groeihormoon lipolyse en de afgifte van vetzuren aan de bloedbaan, waardoor de concentratie in lichaamsvloeistoffen toeneemt. Tegelijkertijd bevordert het de omzetting van vetzuren in acetylco-enzym A en hun gebruik als energiebron in alle weefsels.

Het stimuleren van het gebruik van vetten, samen met de ophoping van eiwitten door het anabole effect, leidt tot een toename van mager weefsel.

De toename van de mobilisatie van vet kan zo hoog zijn dat de lever grote hoeveelheden acetoazijnzuur aanmaakt, wat leidt tot ketose en er kan een leververvetting ontstaan.

Met betrekking tot het koolhydraatmetabolisme omvatten de effecten van somatotropine een verminderde glucoseopname in vet- en skeletspierweefsel, verhoogde hepatische glucoseproductie en verhoogde insulinesecretie.

Al deze effecten worden diabetogeen genoemd, en een hoge secretie van groeihormoon kan de metabolische stoornissen reproduceren die gepaard gaan met niet-insuline-afhankelijke diabetes type II.

Andere functies

De anabole en mitogene werking van GH en IGF1 komen ook tot uiting in de groei en functie van het hart, de lever, de milt, de schildklier, de thymus en de tong. Het hormoon kan bijdragen aan huidverdikking, stimulatie van de zweetklier en haargroei.

In de nieren verhoogt het de glomerulaire filtratiesnelheid en de synthese van calcitriol, waardoor niet alleen de groei wordt bevorderd, maar ook de botmineralisatie. Het bevordert ook de erytropoëse en fibrinogeensynthese en de immuunrespons door stimulatie van T-lymfocyten en macrofagen.

Receptoren voor somatotropine

De werking van somatotropine, waaronder het bevorderen van de synthese van insuline-achtige groeifactoren, wordt gemedieerd door zijn binding aan specifieke receptoren die tot expressie worden gebracht op doelcelmembranen.

Er zijn twee vormen van deze receptoren, de tweede is een korte (afgeknotte) variant van de eerste; een afgeknotte vorm die de functie van de lange receptor remt, en als het tot overexpressie komt, zou het weefselongevoeligheid voor het hormoon produceren.

De lange receptor bestaat uit 638 aminozuren en heeft een extracellulair domein van 250 aminozuren, een transmembraan alfa-helix van ongeveer 38 en een intracellulair domein van 350 aminozuren. Elk somatotropinemolecuul bindt uiteindelijk aan twee receptormoleculen en veroorzaakt zogeheten receptordimerisatie.

Deze dimerisatie activeert JAK2-eiwitkinases die zich aan de intracellulaire uiteinden van elk receptormonomeer bevinden, en deze actieve kinases fosforyleren andere substraten zoals STAT5 en de somatotropinereceptor zelf.

Gefosforyleerde STAT5-moleculen ondergaan ook dimerisatie, waardoor ze zeer nauwkeurige regulatoren van genexpressie en eiwitsynthese zijn.

Productie

Somatotropine wordt gesynthetiseerd op het niveau van de somatotrope cellen van de adenohypofyse. Deze cellen zijn intens gekleurd met zure stoffen, daarom worden ze ook wel acidofiel genoemd. Samen vormen ze de meest voorkomende celgroep in de klier, aangezien ze 50% van de in totaal 5 verschillende typen vertegenwoordigen.

Er is een genetisch complex van 5 genen op de lange arm van menselijk chromosoom 17 dat codeert voor de verschillende isovormen van groeihormoon en humaan chorionisch somatomamotropine (hCS).

Een daarvan is hGH-N of normaal, dat codeert voor de meest voorkomende vorm van menselijk groeihormoon, de 22 kDa die wordt genoemd en 75% van het totale circulerende groeihormoon vertegenwoordigt.

Zijn boodschapper-RNA ondergaat "splitsing" om een ​​kleinere vorm van het hormoon te produceren, 20 kDa, dat aminozuurresiduen 32-46 mist en goed is voor 10%.

Een tweede gen (hGH-V) komt voornamelijk tot expressie in de placenta en codeert voor een variant van hGH waarvan alleen significante hoeveelheden in de bloedsomloop verschijnen tijdens de zwangerschap. De andere 3 genen coderen voor isovormen van humaan chorionisch somatomamotropine.

Vrijlating

Zowel de synthese als de afscheiding of afgifte van groeihormoon worden gereguleerd door stimulerende en remmende factoren van deze functies.

Stimulerende invloeden

De belangrijkste humorale invloeden die de synthese en uitscheiding van somatotropine stimuleren, zijn onder meer de peptiden GHRH (groeihormoon afgevend hormoon) en ghreline.

Groeihormoon vrijmakend hormoon (GHRH) is een hypothalamisch peptide dat voorkomt in twee varianten van respectievelijk 40 en 44 aminozuren. Het leidt in somatotrofe cellen tot de synthese van cAMP en de activering van de transcriptiefactor PIT1 specifiek voor groeihormoon.

Ghreline is een endogene secretagoog van groeihormoon. Het is een peptide van ongeveer 28 aminozuren dat wordt gesynthetiseerd op het niveau van de hypothalamus en in de maag. Het werkt synergetisch met GHRH, waarvan het de afgifte bevordert, terwijl het tegelijkertijd die van somatostatine remt. Het werkt via receptoren die fosfolipase C activeren.

Sommige metabolische parameters zoals hypoglykemie, lage gehaltes aan vrije vetzuren in het bloed en hoge concentraties aminozuren zijn belangrijke stimuli voor de afscheiding van groeihormoon.

Andere stimulerende factoren die tellen zijn onder meer acute stress, overbelasting, pijn, geslachtshormonen (puberteit), dopamine, α2-receptorstimulatie, acetylcholine, galanine, serotonine en β-endorfine.

Remmende invloeden

Deze omvatten somatostatine of groeihormoonafgifteremmerhormoon (GHRIH) en negatieve feedback.

Somatostatine is een hypothalamisch peptide van 14 aminozuren dat de afscheiding, maar niet de synthese, van groeihormoon remt. Een lange variant van 28 aminozuren wordt gesynthetiseerd in het maagdarmkanaal. Beide varianten binden aan dezelfde receptor en remmen de cyclische AMP-synthese.

Wat betreft negatieve feedback, remt afgegeven GH, door middel van autocriene actie, zijn eigen daaropvolgende afgifte. IGF1 remt groeihormoon-afgevend hormoon in de hypothalamus en stimuleert somatostatine, terwijl het de GH-synthese in de hypofyse remt.

Sommige metabole parameters zoals hyperglycemie, hoge plasmaspiegels van vrije vetzuren en lage aminozuren zijn remmers van somatotropinesecretie.

Remmers zijn ook verkoudheid, chronische stress, adipositas, progesteron, schildklierhormoondeficiënties, cortisoldeficiënties of -overschotten en stimulatie van β2-adrenerge receptoren.

Dosis

Het therapeutische gebruik van gebiosynthetiseerd groeihormoon is geïndiceerd voor de behandeling van aandoeningen waarbij een tekort aan zijn secretie is aangetoond, bij hypofyse-dwerggroei en bij kleine kinderen als gevolg van het Turner-syndroom.

Toediening gebeurt in de vorm van een injecteerbare oplossing, gereconstrueerd uit een injectieflacon die een lyofilisaat bevat met 40 IE van het biosynthetische hormoon, en waaraan de begeleidende 2 ml 0,9% natriumchlorideoplossing wordt toegevoegd.

Bij groeihormoondeficiëntie bij kinderen wordt tussen 0,07 en 0,1 IE / kg lichaamsgewicht per dag aanbevolen. Bij het Turner-syndroom 0,14 IE / kg lichaamsgewicht per dag. Voor groeihormoondeficiëntie bij volwassenen: 0,018 tot 0,036 IE / kg lichaamsgewicht per dag.

Effecten bewerken

De therapeutische toediening van groeihormoon kan gepaard gaan met enkele nadelige bijwerkingen zoals openlijke overgevoeligheid door gegeneraliseerde urticaria, hypoglykemie bij vasten, ontsteking op de injectieplaats en tijdelijke hoofdpijn.

De ontwikkeling van een bepaalde goedaardige intracraniële hypertensie is beschreven, vaker bij kinderen en minder bij volwassenen.

Met betrekking tot het koolhydraatmetabolisme is de ontwikkeling van diabetes mellitus gemeld bij patiënten die werden behandeld met groeihormoon.

Met betrekking tot het bewegingsapparaat zijn er aanwijzingen voor inflammatoire myositis met myalgie en spierzwakte, niet veroorzaakt door het hormoon, maar misschien door het metacresol dat als conserveermiddel in de formule wordt gebruikt.

Gynaecomastie, anemie en acute pancreatitis zijn gemeld.

Referenties

1. Ganong WF: The Hypuitary Gland, 25e druk. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: hypofysehormonen en hun controle door de hypothalamus, in Textbook of Medical Physiology, 13e editie, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, in Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31e ed, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010
4. Voigt K: Endokrines System, in Physiologie, 6e druk; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H en Strang KT: The Endocrine System. De hypothalamus en hypofyse, in Vander's Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 13e druk; EP Windmaier et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2014.