METALLOPROTEÏNASEN: KENMERKEN, FUNCTIES EN TYPEN - BIOLOGIE - 2025

De metalloproteïnases of metalloproteasen zijn enzymen die eiwitten afbreken en die de aanwezigheid van een metaalatoom nodig hebben om activiteit te hebben. De uitvoerende arm van alle activiteiten die door een cel worden uitgevoerd, zijn enzymen.

Hoewel veel eiwitten een structurele rol spelen, vertonen een groot aantal, zo niet de meeste, enige katalytische activiteit. Een groep van deze enzymen is verantwoordelijk voor het afbreken van andere eiwitten.

Structuur van het metalloproteïne MMP2. Genomen en bewerkt vanuit Emw, van Wikimedia Commons.

Gezamenlijk worden deze enzymen proteïnasen of proteasen genoemd. De groep proteasen die een metaalatoom nodig hebben om actief te zijn, worden metalloproteïnasen genoemd.

Kenmerken

Proteasen vervullen over het algemeen een belangrijke en talrijke groep taken in een cel. De meest globale taak is om de omzetting van eiwitten in een cel mogelijk te maken.

Dat wil zeggen: verwijder oude eiwitten en laat ze vervangen door nieuwe eiwitten. Nieuwe eiwitten worden de novo op ribosomen gesynthetiseerd tijdens het translatieproces.

De belangrijkste rol van metalloproteïnasen is in het bijzonder het reguleren van het gedrag van de cel. Dit wordt bereikt door deze specifieke groep proteasen door de aanwezigheid en de tijd van aanwezigheid van transcriptionele regulatoren, responsmediatoren, receptoren, structurele membraaneiwitten en interne organellen, enz.

Afhankelijk van hun wijze van afbraak worden proteasen, inclusief metalloproteïnasen, ingedeeld in endoproteasen (metallo-endoproteasen) of exoproteasen (metalloexoproteasen).

De eerste breken eiwitten af ​​van het ene uiteinde van het eiwit (dwz amino of carboxyl). Endoproteasen snijden daarentegen met een bepaalde specificiteit in het eiwit.

Algemene kenmerken van metalloproteïnasen

Metalloproteïnases zijn misschien wel de meest diverse groep proteasen van de zes die er bestaan. Proteasen worden geclassificeerd op basis van hun katalytische mechanisme. Deze groepen zijn de proteasen van cysteïne, serine, threonine, asparaginezuur, glutaminezuur en de metalloproteïnasen.

Alle metalloproteïnasen hebben een metaalatoom nodig om hun katalytische snede uit te voeren. De metalen die in metalloproteïnasen aanwezig zijn, omvatten voornamelijk zink, maar andere metalloproteïnasen gebruiken kobalt.

Om zijn functie te kunnen uitoefenen, moet het metaalatoom gecoördineerd gecomplexeerd zijn met het eiwit. Dit gebeurt via vier contactpunten.

Drie van hen gebruiken een van de geladen aminozuren histidine, lysine, arginine, glutamaat of aspartaat. Het vierde coördinatiepunt wordt gemaakt door een watermolecuul.

Classificatie

De International Union of Biochemistry and Molecular Biology heeft een classificatiesysteem voor enzymen opgesteld. In dit systeem worden enzymen geïdentificeerd door de letters EC en een coderingssysteem van vier cijfers.

Het eerste getal identificeert enzymen volgens hun werkingsmechanisme en verdeelt ze in zes grote klassen. Het tweede nummer scheidt ze volgens het substraat waarop ze werken. De andere twee nummers voeren zelfs nog specifiekere divisies uit.

Omdat metalloproteïnasen hydrolysereacties katalyseren, worden ze volgens dit classificatiesysteem geïdentificeerd met het nummer EC4. Bovendien behoren ze tot subklasse 4, waarin alle hydrolasen zijn ondergebracht die op peptidebindingen werken.

Metalloproteïnasen kunnen, net als de rest van de proteïnasen, worden geclassificeerd op basis van de plaats van de polypeptideketen die ze aanvallen.

-Metaloproteinasen exopeptidasen

Ze werken op de peptidebindingen van de terminale aminozuren van de polypeptideketen. Alle metalloproteïnasen die twee katalytische metaalionen hebben en sommige met een enkel metaalion, zijn hier opgenomen.

-Metaloproteïnases endopeptidasen

Ze werken op elke peptidebinding in de polypeptideketen, wat resulteert in twee polypeptidemoleculen met een lager molecuulgewicht.

Veel van de metalloproteïnasen met een enkel katalytisch metaalion werken op deze manier. Dit omvat matrixmetalloproteïnasen en ADAM-eiwitten.

Matrix Metalloproteïnases (MMP)

Het zijn enzymen die katalytisch kunnen werken op sommige componenten van de extracellulaire matrix. De extracellulaire matrix is ​​de verzameling van alle stoffen en materialen die deel uitmaken van een weefsel en die zich aan de buitenkant van cellen bevinden.

Het is een grote groep enzymen die aanwezig zijn in fysiologische processen en deelnemen aan morfologische en functionele veranderingen van veel weefsels.

In skeletspieren spelen ze bijvoorbeeld een zeer belangrijke rol bij de vorming, hermodellering en regeneratie van spierweefsel. Ze werken ook in op de verschillende soorten collagenen die aanwezig zijn in de extracellulaire matrix.

Collagenasen (MMP-1, MMP-8, MMP-13, MMP-18)

Hydrolytische enzymen die werken op type I, II en III collageen dat tussen cellen wordt aangetroffen. Product van het katabolisme van deze stoffen wordt verkregen gedenatureerd collageen of gelatine.

Bij gewervelde dieren wordt dit enzym geproduceerd door verschillende cellen, zoals fibroblasten en macrofagen, maar ook door epitheelcellen. Ze kunnen ook inwerken op andere moleculen van de extracellulaire matrix.

Gelatinasen (MMP-2, MMP-9)

Ze helpen bij het katabolisme van type I, II en III collagenen. Ze werken ook op gedenatureerd collageen of gelatine verkregen na de werking van collagenasen.

Stromalysins (MMP-3, MMP-10, MMP-11)

Ze werken op type IV collagenen en andere moleculen van de extracellulaire matrix geassocieerd met collageen. Zijn activiteit op gelatine is beperkt.

Stromalisin Structuur van het MMP3-matrixmetalloproteïnase. Genomen en bewerkt vanuit Emw, van Wikimedia Commons.

Matrilisins (MMP-7, MMP-26)

Deze maken deel uit van de keldermembranen. Ze nemen deel aan de proteolytische activiteiten van andere metalloproteïnasen in de matrix.

Neprilysin

Neprilysin is een matrix metalloproteinase dat zink als katalysatorion heeft. Het is verantwoordelijk voor het hydrolyseren van de peptiden aan het amino-terminale hydrofobe residu.

Dit enzym wordt aangetroffen in tal van organen, waaronder de nieren, hersenen, longen, vasculaire gladde spieren, maar ook in endotheel, hart, bloed, vetcellen en fibroblasten.

Neprilysin is essentieel voor de metabolische afbraak van vasoactieve peptiden. Sommige van deze peptiden werken als vaatverwijders, maar andere hebben vaatvernauwende effecten.

Remming van neprisiline, in combinatie met remming van de angiotensinereceptor, is een veelbelovende alternatieve therapie geworden bij de behandeling van patiënten met hartfalen.

Andere matrix metalloproteïnasen

Er zijn enkele metalloproteïnasen die niet in een van de bovenstaande categorieën vallen. Een voorbeeld hiervan hebben we de MMP-12; MMP-9; MMP-20; MMP-22; MMP-23 en MMP-28.

-ADAM-eiwitten

ADAM's (A Disintegrin And Metalloprotease, voor de naam in het Engels) zijn een groep metalloproteïnases, bekend als metalloproteasen - desintegrines.

Deze omvatten enzymen die delen van eiwitten knippen of verwijderen die door het celmembraan uit de cel worden uitgesloten.

Sommige ADAM's, vooral bij mensen, missen een functioneel proteasedomein. De belangrijkste functies zijn onder meer het beïnvloeden van de spermatogenese en de fusie van sperma en eicellen. Ze zijn een belangrijk onderdeel van het gif van veel slangen.

Andere functies en wijzigingen

Eiwitmodificatie

Metalloproteïnasen kunnen deelnemen aan de modificatie (rijping) van sommige eiwitten in posttranslationele processen.

Dit kan gebeuren samen met of volgend op de synthese van het doeleiwit of op de uiteindelijke plaats waar het verblijft om zijn functie uit te oefenen. Dit wordt in het algemeen bereikt met de splitsing van een beperkt aantal aminozuurresiduen van het doelwitmolecuul.

Bij uitgebreidere splitsingsreacties kunnen de doeleiwitten volledig worden afgebroken.

Gezondheidseffecten

Elke wijziging in de werking van metalloproteïnasen kan ongewenste effecten hebben op de menselijke gezondheid. Bovendien brengen sommige andere pathologische processen op de een of andere manier de deelname van deze belangrijke groep enzymen met zich mee.

Matrix metalloproteinase 2 speelt bijvoorbeeld een belangrijke rol bij de invasie, progressie en metastase van kanker, waaronder endometriumkanker. In andere gevallen is verandering van MME-homeostase in verband gebracht met artritis, ontsteking en sommige soorten kanker.

Ten slotte vervullen metalloproteïnasen andere functies in de natuur die niet direct verband houden met de fysiologie van het individu dat ze produceert. Voor sommige dieren is bijvoorbeeld de productie van gifstoffen belangrijk in hun manier van overleven.

In feite bevat het gif van veel slangen een complexe mix van bioactieve stoffen. Onder hen zijn verschillende metalloproteïnasen die onder meer bloedingen, weefselschade, oedeem, necrose en andere effecten bij het slachtoffer veroorzaken.

Bijbehorende pathologieën

Het is mogelijk geweest om vast te stellen dat de enzymen van de MMP-familie deelnemen aan de ontwikkeling van verschillende ziekten; huidziekten, vasculaire disfuncties, cirrose, longemfyseem, cerebrale ischemie, artritis, parodontitis en kankermetastasen.

Aangenomen wordt dat de grote verscheidenheid aan vormen die in matrixmetalloproteïnasen kunnen voorkomen, de verandering van verschillende mechanismen van genetische regulatie kan bevorderen, wat aldus kan leiden tot een verandering in het genetische profiel.

Om de ontwikkeling van pathologieën geassocieerd met MMP te remmen, zijn verschillende remmers van metallopreïnasen, zowel natuurlijke als kunstmatige, gebruikt.

Natuurlijke remmers zijn geïsoleerd uit talrijke mariene organismen, waaronder vissen, weekdieren, algen en bacteriën. Synthetische remmers bevatten over het algemeen een chelaatvormende groep die het katalytische metaalion bindt en inactiveert. De resultaten die met deze therapieën zijn verkregen, waren echter niet overtuigend.

Therapeutische toepassingen

Matrix metalloproteïnasen hebben verschillende therapeutische toepassingen. Ze worden gebruikt om brandwonden te behandelen, evenals verschillende soorten zweren. Ze zijn ook gebruikt om littekenweefsel te verwijderen en om het regeneratieproces bij orgaantransplantaties te vergemakkelijken.

Referenties

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., Roberts, K. Walters, P. (2014) Molecular Biology of the Cell, 6 ^e editie. Garland Science, Taylor & Francis Group. Abingdon-on-Thames, Verenigd Koninkrijk.
2. Caley, MP, Martins, VLC, O'Toole, EA (2015) Metalloproteïnasen en wondgenezing. Vooruitgang in wondverzorging, 4: 225-234.
3. Löffek, S., Schilling, O., Franzke, C.-W. (2011) Biologische rol van matrixmetalloproteïnasen: een kritisch evenwicht. European Respiratory Journal, 38: 191-208.
4. Opalińska, M., Jańska, H. (2018) AAA-proteasen: bewakers van mitochondriale functie en homeostase. Cellen, 7: 163. doi: 10.3390 / cellen7100163.
5. Rima, M., Alavi-Naini, SM, Karam, M., Sadek, R., Sabatier, J.-M., Fajloun, Z. (2018) Vipers of the Middle East: een rijke bron van bioactieve moleculen. Moleculen.