ZIEKTE VAN CANAVAN: SYMPTOMEN, OORZAKEN, BEHANDELINGEN - NEUROPSYCHOLOGIE - 2026

De ziekte van Canavan is een zeldzame genetische aandoening die optreedt omdat de zenuwcellen in de hersenen beschadigd zijn en niet met elkaar kunnen communiceren. Deze ziekte is aanwezig in elke samenleving en etnische groep, hoewel het veel vaker voorkomt bij de Ashkenazi-joodse bevolking en hun nakomelingen, waar 1 op de 6.400-13.000 mensen wordt getroffen. De wereldwijde prevalentie is onbekend.

Deze ziekte behoort tot de groep van leukodystrofieën. Deze categorie omvat alle genetische aandoeningen waarbij de myeline-omhulling die de axonen van neuronen omgeeft, beschadigd is en er daarom geen goede communicatie tussen neuronen is.

De meest voorkomende en tegelijkertijd meest ernstige vorm van deze ziekte is neonataal of infantiel. Deze vorm van de ziekte van Canavan treft pasgeboren kinderen of in hun eerste levensjaren.

Kinderen die aan deze ziekte lijden, hebben de eerste levensmaanden geen problemen, maar beginnen tussen de 3 en 5 maanden te bloeien. De belangrijkste symptomen zijn te wijten aan het achterstand in ontwikkeling, waarbij kinderen motorische problemen hebben waardoor ze zich niet kunnen omdraaien, hun hoofd draaien of zonder enige ondersteuning zitten.

Andere veel voorkomende symptomen zijn spierzwakte (hypotonie), abnormale ontwikkeling van het hoofd (macrocefalie) en prikkelbaarheid. In mindere mate kunnen ze ook problemen hebben met eten, toevallen en slaapproblemen.

Een andere, minder vaak voorkomende vorm is de ziekte van Canavan die begint in de midden kinderjaren of adolescentie. Kinderen en adolescenten met deze ziekte hebben problemen met taalontwikkeling en motorische vaardigheden, maar deze problemen zijn vaak zo mild dat ze niet worden geïdentificeerd als symptomen van de ziekte van Canavan.

De levensverwachting van mensen met de ziekte van Canavan is zeer heterogeen en varieert opmerkelijk naargelang het tijdstip waarop de ziekte begint.

Kinderen met de neonatale of infantiele vorm leven meestal maar een paar jaar, hoewel sommigen de adolescentie bereiken en slechts weinigen de volwassenheid bereiken. Terwijl degenen die aan de juveniele vorm lijden een normale levensverwachting hebben.

Symptomen

Er zijn twee goed gedifferentieerde vormen van de ziekte van Canavan: de neonatale of infantiele aanvang en de aanvang in de middelste kinderjaren of adolescentie.

Begin bij pasgeborenen of zuigelingen

De symptomen van de ziekte van Canavan bij pasgeborenen of bij kinderen zijn zeer ernstig, worden gewoonlijk pas opgemerkt als ze 3-50 maanden oud zijn, en omvatten macrocefalie, verlies van motorische controle over het hoofd en ontwikkelingsstoornissen. Ontwikkelingsachterstanden worden duidelijker naarmate het kind ouder wordt.

De meest ernstige symptomen zijn die welke verband houden met motorische problemen, aangezien kinderen niet kunnen zitten of opstaan ​​zonder ondersteuning, lopen of spreken. Bij het ouder worden kan hypotonie leiden tot spasticiteit.

Hoewel ze al deze motorische problemen hebben, kunnen ze leren sociaal om te gaan, te glimlachen, naar objecten te wijzen …

Sommige kinderen hebben ook last van optische atrofie, wat visuele problemen veroorzaakt, hoewel ze objecten nog steeds visueel kunnen identificeren.

Naarmate de symptomen toenemen, worden ze erger en veroorzaken ze slaapproblemen, toevallen en voedingsproblemen. Het kind wordt volledig afhankelijk en heeft hulp nodig bij het uitvoeren van elke taak.

De levensverwachting van deze kinderen is vrij kort, de meesten sterven binnen een paar jaar, hoewel sommigen tot de adolescentie of volwassenheid leven.

Middelbare kinderjaren of adolescentie

De ziekte van Canavan die midden in de kindertijd of adolescentie begint, is milder dan de vorige. Symptomen zijn onder meer enkele problemen bij verbale en motorische ontwikkeling.

Hoewel ze meestal zo mild zijn dat ze niet worden geïdentificeerd als symptomen van de ziekte van Canavan, wordt deze ziekte meestal gediagnosticeerd na het uitvoeren van een urineonderzoek, aangezien een van de markers de hoge concentratie N-acetylasparaginezuur (NAA , voor de afkorting in het Engels) in de urine.

Oorzaken

Deze ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen genaamd ASPA. Dit gen regelt het enzym aspartoacylase, dat verantwoordelijk is voor het afbreken van NAA-moleculen.

De mutatie van het ASPA-gen zorgt ervoor dat aspartoacylase zijn effectiviteit vermindert, dus het zal niet genoeg NAA-moleculen afbreken en er zal een hoge concentratie van deze stof zijn. Hoe eerder deze mutatie optreedt, hoe erger de effecten zijn.

Hoewel de werking van NAA-moleculen niet erg goed wordt begrepen, lijkt het erop dat ze betrokken zijn bij het transport van watermoleculen door neuronen en, de overmaat van deze stof, voorkomt dat nieuwe myeline wordt gevormd en vernietigt het bestaande. Hierdoor werken de verbindingen tussen neuronen niet goed en kunnen de hersenen zich niet normaal ontwikkelen.

Bovendien kan deze ziekte op autosomaal recessieve wijze worden overgeërfd. Dus als elk lid van het paar drager is van de pathogene variant van het ASPA-gen en ze besluiten een kind te krijgen, zullen ze waarschijnlijk:

• Het kind heeft de ziekte in 25% van de gevallen.
• Het kind is in 50% van de gevallen drager, maar heeft geen problemen.
• Het kind is niet eens 25% drager.

Het is erg belangrijk dat personen die tot de risicopopulatie behoren, in dit geval de afstammelingen van Asjkenazische joden, een genetische analyse hebben om te controleren of ze het ASPA-gen dragen voordat ze een kind krijgen.

Behandeling

De behandeling hangt af van de vorm van de ziekte en de symptomen die elk individu vertoont.

Behandeling voor de ziekte van Canavan bij pasgeborenen of baby's

Er is momenteel geen remedie voor de ziekte van Canavan, dus de beschikbare therapieën zijn gericht op het verbeteren van de kwaliteit van leven van de patiënt door ondersteuning te bieden, te voeden en te hydrateren en door infecties te voorkomen en te behandelen.

Het wordt aanbevolen dat kinderen een fysiotherapeutische behandeling krijgen om hun houding en motoriek te verbeteren, contracturen en spierproblemen, zoals decubitus, te voorkomen en te behandelen. Ze kunnen ook deelnemen aan therapeutische en educatieve programma's om hun communicatieve vaardigheden te verbeteren.

Medicamenteuze behandeling omvat anti-epileptica (AED's) als het kind aanvallen, acetazolamide ( ^merk naam Diamox ^® ) intracraniële druk te verlagen, en botulinum toxine injecties (Botox ^® ) te behandelen spasticiteit indien aanwezig.

Het is noodzakelijk om elke 6 maanden een follow-up uit te voeren om na te gaan in welke staat het kind verkeert en hoe het zich ontwikkelt.

Behandeling voor de ziekte van Canavan in de midden kinderjaren of adolescentie

Mensen die aan deze vorm van de ziekte lijden, ervaren veel mildere symptomen, dus hebben ze meestal alleen therapie nodig om hun taal te verbeteren of speciale onderwijsprogramma's. Ze hebben geen medicatie nodig.

Jaarlijkse controle van de toestand van het kind wordt aanbevolen.

Nieuwe behandelingstherapieën

De werkzaamheid van andere therapieën wordt momenteel onderzocht bij zowel mensen als diermodellen.

Menselijke studies

- Niet-virale vector

De werkzaamheid van een genetische transplantatie in de hersenen van kinderen met de ziekte van Canavan wordt onderzocht met behulp van een niet-virale vector.

De eerste resultaten laten zien dat dit type transplantatie goed wordt verdragen door kinderen en enige biochemische, radiologische en metabolische veranderingen veroorzaakt, maar het is niet nuttig om de ziekte te genezen, dus worden er nog steeds tests uitgevoerd (Leone et al 2000, Janson et al. tot 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) voeren een onderzoek uit waarin het gezonde ASPA-gen op verschillende plaatsen in het lichaam van kinderen wordt getransplanteerd, met AAV2 als vector. In een van de tests waaraan 10 vrijwillige kinderen deelnamen. Bij 3 van hen werkte de transplantatie en neutraliseerde ze hun antilichamen, maar geen van de kinderen verbeterde.

- Lithiumcitraat

Lithiumcitraat kan het niveau van NAA-concentratie in de hersenen verlagen, daarom Assadi et al. (2010) besloten een experiment uit te voeren waarbij ze gedurende 60 dagen lithiumcitraat toedienden aan 6 mensen met de ziekte van Canavan.

NAA-concentratieniveaus werden gevonden in de basale ganglia en in de witte stof van de frontale kwab, hoewel er geen klinische verbeteringen werden gevonden.

- Glyceroltriacetaat

Het gebrek aan aspartoacylase-enzymen veroorzaakt lage acetaatspiegels in de hersenen, dus besloten Mahavarao en zijn team (2009) om glyceroltriacetaat te geven aan twee patiënten met de ziekte van Canaval om hun acetaatspiegel te verhogen en te kijken of dat toenam. ook aspartoacylase-niveaus.

De verbinding werd goed verdragen door de patiënten, hoewel er geen klinische verbeteringen werden gevonden. Ze voeren momenteel proeven uit waarbij een grotere hoeveelheid glyceroltriacetaat wordt toegediend.

Dierstudies

Een van de manieren om diermodellen te maken die een ziekte vertegenwoordigen, is door knock-out dieren te maken. Deze dieren, meestal muizen, zijn genetisch gemodificeerd om het gen dat bij de ziekte is veranderd te verwijderen of te veranderen. In dit geval is het gemodificeerde gen het ASPA-gen.

Diermodellen worden gebruikt om de ziekte beter te begrijpen, de biologische correlatie ervan te bestuderen en de doeltreffendheid van nieuwe behandelingen te verifiëren.

Matalon et al. (2003) gebruikten knock-outmuizen om de werkzaamheid van gentherapie met AAV2 als vector te testen. Ze ontdekten dat er verbeteringen waren opgetreden in de myeline-omhulsels, maar alleen in sommige delen, niet in de hele hersenen.

Het team van Surendran heeft in samenwerking met de Genzyme Corporation (2004) een stamceltransplantatiebehandeling getest. Ze ontdekten dat er nieuwe oligodendrocyten waren geproduceerd, maar niet genoeg om alle myeline-omhulsels te herstellen.

Een ander team testte een therapie die bestond uit het vervangen van de defecte asparthoacyclase-enzymen door nieuwe die in het peritoneum van de knock-outmuizen werden geïnjecteerd.

De kortetermijnresultaten toonden aan dat de enzymen de bloed-hersenbarrière konden passeren (hun doel bereikten) en de niveaus van NAA in de hersenen aanzienlijk konden verlagen. Hoewel deze resultaten veelbelovend zijn, is een longitudinale studie nodig om de effecten op lange termijn te verifiëren (Zano et al., 2011).

Diagnose

De eerste tekenen die artsen erop wijzen dat er iets mis is, zijn fysieke, vooral hypotonie en macrocefalie.

Als deze symptomen worden waargenomen, wordt normaal gesproken een neurouimaging-onderzoek bij het kind uitgevoerd om te controleren op tekenen van leukodystrofie, zoals een lagere dichtheid van witte stof. Het is opmerkelijk dat deze test minder effectief is bij kinderen met de ziekte van Canavan die midden in de kindertijd of adolescentie begint.

Zodra is vastgesteld dat het kind een leukodystrofie heeft, worden er specifiekere tests uitgevoerd om andere ziekten uit te sluiten, waaronder:

• Controleer NAA-niveaus met:
  • Urineanalyse.
  • Analyse van het vruchtwater (als het kind nog niet is geboren).
• Controleer de activiteit van aspartaatacyclase-enzymen door:
  • Culturen van huidcellen om de fibroblasteniveaus te controleren (hoewel deze test onbetrouwbaar is).
  • Niveaus van dit enzym in witte bloedcellen en bloedplaatjes.
  • Amniocyten (foetale cel) als het kind nog niet is geboren.

De laatste stap om de ziekte te bevestigen, is het uitvoeren van een genetisch onderzoek als volgt:

1. Er wordt gecontroleerd of enkele van de pathogene varianten van het ASPA-gen aanwezig zijn (de bekendste zijn p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter en p.Ala305Glu).
2. Als slechts één van deze varianten aanwezig is of er geen is, wordt een sequentieanalyse uitgevoerd.
3. Als er slechts één variant of geen variant wordt gevonden in de sequencinganalyse, wordt een duplicatie- en deletieanalyse uitgevoerd.

Referenties

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithiumcitraat vermindert overmatig intracerebrale N-acetylaspartaat bij de ziekte van Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., en Michals-Matalon, K. (2011). Ziekte van Canavan. In R. Pagon, M. Adam en H. Ardinger, GeneReviews (p. Internet). Seattle: Universiteit van Washington.
4. National Institute of Health, NIH. (21 juni 2016). Ziekte van Canavan. Verkregen van Genetics Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Aanpassing van aspartoacylase voor mogelijk gebruik bij enzymvervangende therapie voor de behandeling van de ziekte van Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.