ALENDRONINEZUUR: FORMULE, STRUCTUUR, EIGENSCHAPPEN EN TOEPASSINGEN - CHEMIE - 2024

Het alendroninezuur is een organische verbinding die behoort tot de classificatie van bisfosfonaten, met name tot de tweede generatie; Dit zijn degenen die stikstofatomen bevatten. Deze verbinding, evenals de rest van de bisfosfonaten, heeft een hoge structurele analogie met anorganisch pyrofosfaat (PPi).

Anorganisch pyrofosfaat is het product van vele synthetische reacties in het lichaam. Het wordt opgeslagen in veel weefsels van het lichaam, en de opname ervan in de botten blijkt hun verkalking en mineralisatie te reguleren. Alendroninezuur heeft, net als PPi en bisfosfonaten, een hoge affiniteit voor hydroxyapatietkristallen in het bot.

Om deze reden is het bedoeld als een medicijn voor de behandeling van ziekten ervan, waaronder osteoporose. Op de farmaceutische markt wordt het verkregen onder de handelsnaam Fosamax in zijn ionische vorm (natriumalendronaattrihydraat), alleen of in combinatie met vitamine D.

De belangrijkste doseringsvormen zijn tabletten en omhulde tabletten. Het wordt gesynthetiseerd door GABA (4-aminoboterzuur) te verhitten met orthofosforzuur (H ₃ PO ₃ ) onder een inerte stikstofatmosfeer. Fosfortrichloride (PCl ₃ ) wordt toegevoegd .

Na de stappen van het toevoegen van water, het ontkleuren van de oplossing met houtskool en het verdunnen met methanol, wordt het vaste alendroninezuur verkregen. Ten slotte wordt het zuur geneutraliseerd met NaOH om natriumalendronaat te verkrijgen.

Formule

De gecondenseerde molecuulformule van alendroninezuur is C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂ . De enige informatie die hieruit kan worden gehaald, is het molecuulgewicht van de verbinding en het aantal onverzadigingen.

De moleculaire structuur is noodzakelijkerwijs nodig om de fysische en chemische eigenschappen ervan te onderscheiden.

Structuur

De bovenste afbeelding toont de moleculaire structuur van alendronaat. De rode bollen komen overeen met zuurstofatomen, mosterd met fosforatomen, grijs met koolstofatomen, wit met waterstofatomen en de blauwe bol met stikstof.

De structuur kan worden gelijkgesteld met een zigzaggende letter T, waarbij het plafond de sleutel is tot waarom de verbinding als een bisfosfonaat wordt beschouwd. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃ ) is analoog aan het moleculaire plafond van T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃ ), met het enige verschil dat het centrale atoom dat de fosfaatgroepen verbindt voor de Bisfosfonaten is een bisfosfonzuurkoolstof.

Deze koolstof is op zijn beurt weer gekoppeld aan een hydroxylgroep (-OH). Uit deze koolstof ontstaat een alkylketen van drie methyleeneenheden (–CH2 ─ ), die eindigt met een aminogroep ( ─ NH ₂ ).

Het is de aminogroep, of een substituent met een stikstofatoom, die verantwoordelijk is voor dit bisfosfonaat dat tot de tweede of derde generatie behoort.

In alendronaat zijn alle zure waterstofatomen (H ⁺ ) aan het medium gegeven. Elke fosfaatgroep geeft twee H ^{+ af} , en aangezien er twee groepen zijn, kunnen in totaal vier H ⁺ het zuur afgeven; Om deze reden heeft het vier zuurconstanten (pka ₁ , pka ₂ , pka ₃ en pka ₄ ).

Moleculaire dynamiek

De alkylketen is in staat om zijn enkele bindingen te roteren, waardoor het molecuul flexibiliteit en dynamiek krijgt. De aminogroep kan in mindere mate hetzelfde doen. Fosfaatgroepen kunnen echter alleen de P ─ C- binding roteren (zoals twee roterende piramides).

Aan de andere kant zijn deze ‘roterende piramides’ acceptoren van waterstofbruggen en als ze een interactie aangaan met een andere soort of een ander moleculair oppervlak dat deze waterstofatomen levert, vertragen ze en zorgen ze ervoor dat alendroninezuur hardnekkig verankert. Ook elektrostatische interacties (veroorzaakt door bijvoorbeeld Ca ²⁺ -ionen ) hebben dit effect.

Ondertussen blijft de rest van de T in beweging komen. De nog vrije aminogroep staat in wisselwerking met de omgeving eromheen.

Eigendommen

Alendroninezuur is een witte vaste stof die smelt bij 234 ° C en vervolgens ontleedt bij 235 ° C.

Het is zeer slecht oplosbaar in water (1 mg / l) en heeft een molecuulgewicht van ongeveer 149 g / mol. Deze oplosbaarheid neemt toe als het in zijn ionische vorm is, alendronaat.

Het is een verbinding met een groot hydrofiel karakter, dus het is onoplosbaar in organische oplosmiddelen.

Toepassingen

Het heeft toepassingen in de farmaceutische industrie. Het is in de handel verkrijgbaar onder de namen Binosto (70 mg, bruistabletten) en Fosamax (10 mg tabletten en 70 mg tabletten eenmaal per week toegediend).

Als niet-hormonaal geneesmiddel helpt het bij de bestrijding van osteoporose bij vrouwen in de menopauze. Bij mannen werkt het in op de ziekte van Paget, hypocalciëmie, borstkanker, prostaatkanker en andere ziekten die verband houden met de botten. Dit vermindert het risico op mogelijke breuken, vooral van de heupen, polsen en wervelkolom.

Door zijn hoge selectiviteit naar de botten kan het verbruik van zijn doses worden verminderd. Om deze reden hoeven patiënten nauwelijks wekelijks een tablet te consumeren.

Werkingsmechanisme

Alendroninezuur is verankerd aan het oppervlak van de hydroxyapatietkristallen waaruit het bot bestaat. De ─ OH- groep van bisfosfonzuurkoolstof bevordert interacties tussen zuur en calcium. Dit gebeurt bij voorkeur bij botombouwomstandigheden.

Aangezien de botten geen inerte en statische structuren zijn, maar dynamisch, heeft deze verankering een effect op de osteoclastcellen. Deze cellen zorgen voor de resorptie van het bot, terwijl de osteoblasten zorgen voor de opbouw ervan.

Als het zuur eenmaal is verankerd aan het hydroxyapatiet, remt het bovenste deel van zijn structuur - specifiek de groep -NH _2- de activiteit van het enzym farnesylpyrofosfaatsynthetase.

Dit enzym reguleert de route van synthetisch mevalonzuur en heeft daarom rechtstreeks invloed op de biosynthese van cholesterol, andere sterolen en isoprenoïde lipiden.

Aangezien de biosynthese van lipiden wordt veranderd, wordt de prenylering van eiwitten ook geremd. Zonder de productie van lipide-eiwitten die essentieel zijn voor de vernieuwing van osteoclastfuncties, sterven ze af (osteoclast-apoptose).

Als gevolg van het voorgaande neemt de osteoclastische activiteit af en kunnen osteoblasten werken aan de opbouw van bot, het versterken en verhogen van de dichtheid.

Alendroninezuurderivaten

Om een ​​derivaat te verkrijgen, is het essentieel om de moleculaire structuur van de verbinding te wijzigen door middel van een reeks chemische reacties. Bij alendroninezuur, de enige mogelijke modificaties zijn die van de -NH ₂ en OH-groepen (van het bisfosfonzuur koolstof).

Welke aanpassingen? Het hangt allemaal af van de syntheseomstandigheden, beschikbaarheid van reagentia, schaalvergroting, opbrengsten en vele andere variabelen.

Een van de waterstofatomen kan bijvoorbeeld worden vervangen door een groep R ─ C = O, waardoor nieuwe structurele, chemische en fysische eigenschappen in de derivaten ontstaan.

Het doel van dergelijke derivaten is echter niets anders dan het verkrijgen van een verbinding met een betere farmaceutische activiteit en die bovendien minder gevolgen of ongewenste bijwerkingen vertoont voor degenen die het medicijn gebruiken.

Referenties

1. Drake, MT, Clarke, BL en Khosla, S. (2008). Bisfosfonaten: werkingsmechanisme en rol in de klinische praktijk. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 83 (9), 1032-1045.
2. Turhanen, PA en Vepsäläinen, JJ (2006). Synthese van nieuwe (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutylideen) -1,1-bisfosfonzuurderivaten. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13 juni 2005). DrugBank. Opgehaald op 31 maart 2018, van: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31 mei 2017). Alendroninezuur. Opgehaald op 31 maart 2018, van: netdoctor .com
5. PubChem. (2018). Alendroninezuur. Opgehaald op 31 maart 2018, van: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28 maart 2018). Alendroninezuur. Opgehaald op 31 maart 2018, van: en.wikipedia.org.