BENZIMIDAZOL (C7H6N2): GESCHIEDENIS, STRUCTUUR, VOORDELEN, NADELEN - CHEMIE - 2025

De benzimidazool is een aromatische koolwaterstof, waarvan de chemische naam 1 - H-benzimidazool is en de chemische formule C ₇ H ₆ N ₂ . Zijn structuur omvat de vereniging van een benzeenring plus een stikstofhoudende vijfhoekige ring genaamd imidazool.

Benzimidazol zou een heterocyclische verbinding zijn, omdat het twee atomen in zijn ringen heeft die tot verschillende groepen behoren. Veel medicijnen zijn afgeleid van benzimidazol gericht op de behandeling van parasieten (anthelminticum), bacteriën (bactericide) en schimmels (fungicide), die kunnen worden gebruikt op dieren, planten en mensen.

Chemische structuur van benzimidazol. Bron: de oorspronkelijke uploader was Cacycle op Engelse Wikipedia.

Benzimidazol heeft ook andere eigenschappen ontdekt, zoals de fotodetector en het protonengeleidend vermogen in zonnecellen, vergeleken met 2,2'-bipyridine vanwege de opto-elektronische eigenschappen.

De benzimidazoolderivaten worden ingedeeld in methylcarbamaten, triazolen, gehalogeneerde triazolen en probenzimidazolen.

In de landbouw worden sommige stoffen afgeleid van benzimidazol veel gebruikt om de achteruitgang van fruit tijdens transport te voorkomen. Deze omvatten Carbendazole, Bavistin en Thiabendazole.

Aan de andere kant zijn er, naast anthelmintica, antimicrobiële middelen, antischimmelmiddelen en herbiciden, momenteel een groot aantal geneesmiddelen die de benzimidazoolkern in hun structuur bevatten.

Onder de medicijnen vallen de volgende op: antikanker, protonpompremmers, antioxidanten, antivirale middelen, ontstekingsremmers, anticoagulantia, immunomodulatoren, antihypertensiva, antidiabetica, hormonale modulatoren, CZS-stimulantia, onderdrukkers van lipideniveaus of modulatoren.

Geschiedenis van benzimidazol

Benzimidazol werd voor het eerst gesynthetiseerd tussen 1872 en 1878, eerst door Hoebrecker en vervolgens door Ladenberg en Wundt. Tachtig jaar later werd de potentiële waarde ervan als anthelminticum ontdekt.

Thiabendazol was het eerste van benzimidazol afgeleide antiparasitaire middel dat werd ontdekt, dat in 1961 werd gesynthetiseerd en op de markt werd gebracht door de laboratoria van Merck Sharp en Dohme.

Ze realiseerden zich al snel dat deze verbinding een zeer korte halfwaardetijd had en daarom werd de structuur ervan gewijzigd om 5-amino-thiabendazol en cambendazol te creëren, die een iets langere halfwaardetijd vertoonden.

Vervolgens bevorderden de Smith Kline en de Franse laboratoria de ontwikkeling van nieuwe benzimidazoolderivaten, waardoor de anthelmintische eigenschappen van hun voorgangers werden verbeterd. Om dit te doen, elimineerden ze de thiazoolring op positie 2 en namen ze een thiocarbamaat- of carbamaatgroep op.

Van daaruit worden albendazol, mebendazol, flubendazol en vele anderen geboren.

Structuur

Het bestaat uit een benzeenring plus een imidazoolring. De laatste is een stikstofhoudende vijfhoekige ring.

De atomen van de benzimidazoolstructuur worden tegen de klok in gerangschikt, beginnend bij de stikstof van het imidazoolmolecuul en eindigend bij het laatste koolstofatoom van de benzeenring. (Zie afbeelding aan het begin van het artikel).

Benzimidazol wordt gekenmerkt doordat het een kristallijn of witachtig poeder is dat slecht oplosbaar is in water.

Classificatie van benzimidazoolderivaten

Methylcarbamaten

Het bevat de volgende verbindingen: albendazol, mebendazol, oxfendazol, flubendazol, ricobendazol, oxibendazol, febendazol, parbendazol, cyclobendazol en lobendazol.

Triazolen

Tot de thiazolen behoren: thiabendazol en cambendazol.

Gehalogeneerde triazolen

Als vertegenwoordiger van deze categorie kan triclabendazol worden genoemd.

Probenzimidazolen

In deze groep zijn er: Netobimin, Thiophanate, Febantel.

Verenigingen

Binding van benzimidazol met andere stoffen kan het werkingsspectrum verbeteren. Voorbeeld:

Diethylcarbamazine plus benzimidazol: verbetert zijn functie tegen filaria-larven.

Praziquantel plus pyrantel pamoaat plus benzimidazol: verbreedt het spectrum tegen cestoden.

Niclosamide plus benzimidazol: (benzimidazol plus closantel) verbetert de werking tegen trematoden.

Triclabendazol plus levamisol: verbetert de werking tegen botten en nematoden.

Er zijn andere combinaties, zoals de vereniging van de benzimidazoolkern met triazine om antikanker- en antimalaria-verbindingen te vormen. Voorbeeld 1,3,5-triazinobenzimidazool-2-amine.

Verschillende medicijnen die de structuur van benzimidazol bevatten. Bron: Ibrahim Alaqeel S. Synthetische benaderingen van benzimidazolen uit o-fenyleendiamine: een literatuuroverzicht, Journal of Saudi Chemical Society 2017; 20 (1): 229-237. Beschikbaar in: reader.elsevier.com/

Eigenschappen van benzimidazoolderivaten

Antibacteriële eigenschap

Dit is niet een van de meest opvallende functies van deze verbinding, maar er wordt gezegd dat sommige van zijn derivaten een kleine groep bacteriën kunnen aantasten, waaronder Mycobacterium tuberculosis.

In dit specifieke geval zijn meer dan 139 verbindingen gesynthetiseerd met deze base, waarvan er 8 een sterke activiteit hebben getoond tegen de veroorzaker van tuberculose, zoals benzimidazolen N-oxiden (2,5,7-benzimidazool).

Anthelmintische eigenschap

In die zin is een van de meest voorkomende parasitose die veroorzaakt door Ascaris lumbricoides. Deze darmparasiet kan worden behandeld met albendazol, een derivaat van benzimidazol dat werkt door de ATP van de worm te minimaliseren en immobiliteit en dood van de parasiet veroorzaakt.

Mebendazol kan ook worden genoemd, een ander derivaat van deze verbinding dat de opname van glucose en andere voedingsstoffen in de darm van de parasiet aanzienlijk verlamt, waardoor een biochemische onbalans ontstaat.

Dit medicijn bindt onomkeerbaar aan de ß-subeenheid van tubuline, waardoor microtubuli en microfilamenten worden aangetast, wat immobiliteit van de parasiet en de dood veroorzaakt.

De meeste van benzimidazol afgeleide anthelmintica zijn actief tegen wormen, cestoden en trematoden.

Fungicide eigenschap op planten (herbicide)

1- H-Benzimidazool, 4,5 dichloor 2- (trifluormethyl) is een herbicide dat gewoonlijk wordt gebruikt voor de behandeling van ziekten op plantniveau.

Ziekten op plantniveau worden bijna altijd veroorzaakt door schimmels, daarom is de schimmelwerende eigenschap erg belangrijk als het gaat om herbiciden. Een voorbeeld is benomyl of benlaat dat naast een antischimmelwerking op schimmels die bepaalde planten aantasten, ook een acaricide en nematicide werking heeft.

Herbiciden worden geabsorbeerd door de bladeren en wortels van planten en verminderen schimmelinfecties die vaak grote gewassen zoals granen, groenten, fruit en sierplanten aantasten.

Deze producten kunnen preventief werken (voorkomen dat planten ziek worden) of curatief (de reeds aanwezige schimmel elimineren).

Onder de herbiciden afgeleid van benzimidazool die kunnen worden genoemd, zijn: thiabendazol, parbendazol, helmthiofaan en carbendazim.

Opto-elektronische eigenschappen

In die zin hebben sommige onderzoekers beschreven dat benzimidazol opto-elektronische eigenschappen heeft die sterk lijken op die van de stof 2,2′-bipyridine.

Andere eigenschappen

Naast de reeds beschreven eigenschappen, is ontdekt dat benzimidazol de eigenschap heeft het enzym topoisomerase I te remmen. Dit enzym is essentieel in de processen van DNA-replicatie, transcriptie en recombinatie, aangezien het verantwoordelijk is voor het opwikkelen, afwikkelen of DNA-helix.

Daarom werken sommige antibacteriële middelen door dit enzym te remmen. Ook werken sommige antikankermiddelen op dit niveau en veroorzaken ze een apoptotische respons (celdood).

Aan de andere kant hebben sommige onderzoekers een nieuw glas gemaakt met organische stoffen, zoals benzimidazol, imidazool plus een metaal (zink). Dit glas is flexibeler dan glas van silica.

Voordelen en nadelen van benzimidazoolderivaten

Voordeel

Deze medicijnen hebben het voordeel dat ze goedkoop zijn, een breed spectrum hebben en de meeste effectief zijn bij het doden van larven, eieren en volwassen wormen. Dit betekent dat ze in alle fasen van het leven van de parasiet optreden. Ze zijn niet mutageen en ook niet kankerverwekkend. Ze hebben een lage toxiciteit voor de gastheer.

Sommige van zijn derivaten worden niet alleen gebruikt om gezelschapsdieren of reproductieve dieren te behandelen of om planten te behandelen, maar zijn ook nuttig voor het ontwormen van mensen, zoals: albendazol, triclabendazol, mebendazol en thiabendazol.

Nadelen

Een van de nadelen is de lage oplosbaarheid in water, waardoor een goede opname op het gastro-intestinale niveau van de gastheer onmogelijk is.

Als nadelige effecten bij de gastheer is het bekend dat ze milde hepatotoxiciteit, veranderingen in de thymus en milt kunnen veroorzaken. Bij honden kan het de concentratie van rode bloedcellen en hematocriet verlagen.

Aan de andere kant is er het vermogen van parasieten om weerstand te creëren.

Er is een verhoogde resistentie waargenomen bij parasieten bij herkauwers en bij Strongyloides bij paarden.

Het resistentiemechanisme lijkt betrokken te zijn bij de mutatie van het tubuline-gen waarbij er een verandering plaatsvindt van het ene aminozuur naar het andere (fenylalanine voor tyrosine op positie 167 0200 van de ß-subeenheid van tubuline), waardoor de affiniteit van de verbinding voor deze structuur.

Een ander nadeel dat optreedt bij een kleine groep benzimidazoolderivaten is de teratogene eigenschap, die bot-, oculaire en viscerale misvormingen bij de gastheer veroorzaakt.

Daarom zijn sommige ervan gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen en bij kinderen jonger dan 1 jaar.

Op ecosysteemniveau werkt het niet alleen tegen schimmels en parasieten, het heeft ook een effect op diptera, waterorganismen en ringwormen.

Referenties

1. "Benzimidazol." Wikipedia, de gratis encyclopedie. 30 aug.2019, 07:09 UTC. 2 december 2019, 21:31
2. Nj Health New Jersey Department of Health. Factsheet over gevaarlijke stoffen (benzimidazol). Beschikbaar op: nj.gov/health
3. Ninán, Oscar, Chareyron, Robert, Figuereido, Oscar en Santiago, Julio. (2006). Benzimidazoolderivaten vloeibare kristallen. Journal of the Peruvian Chemical Society, 72 (4), 178-186. Beschikbaar op: scielo.org.
4. Márquez A. Anthelmintische activiteit van benzimidazoolderivaten op Hymenolepis nana en Toxocara canis. Undergraduate werk om in aanmerking te komen voor de graad van doctor in de chemobiologische wetenschappen. Nationaal Polytechnisch Instituut. Nationale School voor Biologische Wetenschappen. Mexico. 2008. Beschikbaar op: thesis.ipn.mx/bitstream
5. Bansal Y, Silakari O. De therapeutische reis van benzimidazolen: een recensie. Bioorg Med Chem.2012; 20 (21): 6208-36. Beschikbaar op: ncbi.nlm.nih.gov/
6. Ibrahim Alaqeel S. Synthetische benaderingen van benzimidazolen uit o -fenyleendiamine: A literatuuroverzicht, Journal of Saudi Chemical Society 2017; 20 (1): 229-237. Beschikbaar in: reader.elsevier.com/