AMINOGLYCOSIDEN: CLASSIFICATIE, EFFECTEN, INDICATIES, CONTRA-INDICATIES - GENEESMIDDEL - 2024

De aminoglycosiden zijn een groep antibiotica met dezelfde chemische en farmacologische eigenschappen. Ze hebben een bacteriedodend effect tegen aërobe gramnegatieve bacteriën (bacteriën die bleekroze kleuren en niet donkerblauw of violet met Gramkleuring).

Het eerste aminoglycoside dat in 1943 werd ontdekt, was streptomycine. Later verschenen tobramycine en gentamicine als effectieve antibiotica tegen gramnegatieve middelen. Halfsynthetische aminoglycosiden zoals amikacine, netilmicine en dibekacine werden ontwikkeld in de jaren 70 (1970).

Chemische structuur van het antibioticum Streptomycin (Bron: Edgar181 op Engelse Wikipedia via Wikimedia Commons)

De meeste leden van deze familie hebben in hun structuur een aminocyclitol (een cyclische alcohol met een aminogroep R-NH2) die door een glycosidebinding is verbonden met een of meer aminosuikers, dus eigenlijk zijn het aminoglycosiden-aminocyclitolen.

Deze antibiotica worden niet oraal geabsorbeerd, dus worden ze parenteraal (intraveneus, intramusculair of subcutaan) toegediend of topisch gebruikt. Ze worden geëlimineerd door glomerulaire filtratie zonder eerder te worden gemetaboliseerd.

Alle leden van deze familie vertonen enige mate van nefrotoxiciteit (niertoxines) en / of ototoxiciteit (giftig voor zowel het oor als het vestibulaire systeem, ze kunnen gehoor- en evenwichtsstoornissen veroorzaken).

Ze worden over het algemeen gebruikt in combinatie met wat bètalactam (een andere familie van antibiotica) en het gebruik ervan is meestal beperkt tot ernstige infecties.

Deze antibiotica zijn gecontra-indiceerd bij patiënten die allergische reacties op deze geneesmiddelen hebben ontwikkeld. Hoewel ze in de moedermelk terechtkomen, omdat ze niet via de intestinale (orale) route worden opgenomen, worden ze geschikt geacht om, indien nodig, tijdens de lactatie aan de moeder te worden toegediend.

Het gebruik ervan tijdens de zwangerschap is alleen toegestaan ​​in gevallen waarin de klinische voordelen opwegen tegen de risico's (risicocategorie D).

Werkingsmechanisme

Alle aminoglycosiden remmen de eiwitsynthese bij gevoelige bacteriën. Deze hechten zich aan de 30S-eenheid van bacteriële ribosomen en remmen de functie ervan. In tegenstelling tot de meeste antimicrobiële middelen die de eiwitsynthese remmen en die bacteriostatisch zijn, zijn deze bacteriedodend.

"Bacteriostatisch" is afgeleid van het voorvoegsel "bacter" wat bacteriën betekent en "stasis" het Griekse einde dat statisch betekent, zonder verandering. In de geneeskunde worden bacteriostatische middelen gebruikt om het metabolisme van bacteriën te verminderen en hun groei en reproductie te verminderen.

Als het bacteriostatische middel wordt verwijderd door oplossen, zullen de eerder geremde bacteriën zich blijven ontwikkelen. Een bacteriedodend middel is een middel dat bacteriën kan doden. Aminoglycosiden zijn bacteriedodend.

Het bacteriedodende effect van aminoglycosiden is concentratieafhankelijk. Aminoglycosiden dringen de periplasmatische ruimte van aerobe gramnegatieve bacteriën binnen via waterkanalen die aquaporines worden genoemd.

Transport door het cytoplasmatische membraan is afhankelijk van elektronentransport en kan worden geremd of geblokkeerd door anaerobiose (afwezigheid van zuurstof), calcium, magnesium, zure pH of hyperosmolariteit.

Eenmaal in de cel binden aminoglycosiden zich aan polysomen (meerdere ribosomen die hetzelfde mRNA vertalen) op de 30S-subeenheid. Ze verstoren de eiwitsynthese en veroorzaken een leesfout en een vroege beëindiging van het mRNA-translatieproces.

Dit genereert defecte eiwitten die, wanneer ze in het celmembraan worden ingebracht, de permeabiliteit ervan veranderen, wat later de latere intrede van deze antibiotica zal vergemakkelijken. Later worden ionenlekken waargenomen, gevolgd door grotere moleculen totdat, vóór de dood van de bacteriën, eiwitten verloren gaan.

Classificatie

Aminoglycosiden worden ingedeeld in twee grote groepen, afhankelijk van of ze een aminocyclitol met of zonder aminoglycosidecomponent hebben: aminoglycosiden met aminocyclitol en aminocyclitol zonder aminoglycoside.

In de eerste groep, die zijn die aminocyclitol met aminoglycosidecomponent bevatten, zijn er twee subgroepen. Deze subgroepen worden gevormd door de verschillende componenten van aminocyclitol: streptidine en deoxystreptamine.

Chemische structuur van het aminoglycoside Amikacin (Bron: Brenton via Wikimedia Commons)

Er is dus een subgroep met aminocyclitol streptidine en een andere met aminocyclitol deoxystreptamine. De belangrijkste aminoglycosiden in elke groep worden hieronder weergegeven.

Aminoglycoside met aminocyclitol

Aminocyclitol Streptidine: streptomycine

Aminocyclitol deoxystreptamine: binnen deze groep bevinden zich de Kanamycine, Gentamicine en andere families.

Kanamycin-familie:

- Kanamycine

- Amikacin

- Tobramycine

- Dibekacin

Gentamicine familie:

- Gentamicine

- Sisomycine

- Netilmycine

- Isepamycine

Andere:

- Neomycine

- Paromomycine

Aminocyclitol zonder aminoglycoside: Spectinomycine

Chemische structuur van het aminoglycoside Neomycin (Bron: Ayacop via Wikimedia Commons)

Bijwerkingen

Alle aminoglycosiden zijn potentieel toxisch voor het renale systeem, het gehoorsysteem en het vestibulaire systeem. Deze toxische effecten kunnen omkeerbaar of onomkeerbaar zijn. Deze nadelige secundaire gevolgen maken de toediening en het gebruik van deze antibiotica moeilijk.

Wanneer het nodig is om een ​​aminoglycoside gedurende lange perioden en in hoge doses toe te dienen, is het noodzakelijk om de auditieve, vestibulaire en nierfunctie te controleren, aangezien deze schade in de beginfase omkeerbaar is.

- Ototoxiciteit

Wanneer aminoglycosiden worden toegediend, kan disfunctie van zowel het gehoorsysteem als het vestibulaire systeem optreden. Deze medicijnen hopen zich op en concentreren zich in de perilymfe en endolymfe van het binnenoor, vooral bij hoge doses.

De diffusie van deze oorvloeistoffen terug naar het plasma is erg traag en de halfwaardetijd van aminoglycosiden in het oor is 5 tot 6 keer langer dan in bloedplasma. Ototoxiciteit komt vaker voor bij die patiënten met aanhoudend hoge plasmaconcentraties.

Bij lage doses wordt schade aan de sensorische cellen van het vestibulaire orgaan en het slakkenhuis waargenomen, waardoor de uiteinden (stereocilia) van de haarcellen worden aangetast. Bij hogere doses wordt basale schade waargenomen in deze cellen, tot vernietiging van de sensorische cellen.

Wanneer de sensorische cellen worden vernietigd, is het effect onomkeerbaar en treedt er permanent gehoorverlies op. Omdat cochleaire sensorische cellen verloren gaan met de leeftijd, zijn oudere patiënten gevoeliger voor ototoxiciteit bij het gebruik van deze antibiotica.

Geneesmiddelen zoals furosemide of ethacrynzuur versterken het ototoxische effect van aminoglycosiden. Beide geneesmiddelen zijn lisdiuretica (verhoging van de urineproductie) die worden gebruikt om hoge bloeddruk en oedeem te behandelen.

Ondanks het feit dat alle aminoglycosiden zowel de cochleaire als de vestibulaire functie kunnen beïnvloeden, is er een duidelijke preferentiële toxiciteit.

Streptomycine en gentamicine hebben dus bij voorkeur invloed op het vestibulaire systeem, terwijl amikacine, kanamycine en neomycine voornamelijk de auditieve functie beïnvloeden en tobramycine beide functies in gelijke mate beïnvloedt.

Symptomen van cochleaire ototoxiciteit

Als het eerste symptoom van ototoxiciteit treedt meestal hoogfrequente tinnitus op (sissen of zoemen zonder enig geluid van buitenaf). Als de behandeling niet wordt opgeschort, is de schade binnen een paar dagen permanent.

Tinnitus kan tot twee weken aanhouden en aangezien de perceptie van hoogfrequente geluiden eerst verloren gaat, is de patiënt zich aanvankelijk niet bewust van zijn gehoorverlies. Als de behandeling onder deze omstandigheden wordt voortgezet, verergert het gehoorverlies tot spraakproblemen.

Vestibulaire ototoxiciteitssymptomen

Aanvankelijk treedt hoofdpijn op van matige intensiteit. Dan verschijnen braken, misselijkheid en posturale evenwichtsproblemen die een tot twee weken kunnen aanhouden. De meest prominente symptomen zijn duizeligheid in een rechtopstaande positie, met moeite met zitten of staan ​​zonder visuele aanwijzingen.

De acute symptomen verdwijnen abrupt en worden vervangen door manifestaties van chronische labyrintitis gedurende een periode van ongeveer twee maanden. Geleidelijke compensatie vindt plaats en dan verschijnen alleen symptomen bij het sluiten van de ogen. Herstel uit deze fase vereist 12 tot 18 maanden.

De meeste van deze patiënten blijven achter met een zekere mate van blijvende restschade. Aangezien er geen specifieke behandeling is voor vestibulaire schade, is het opschorten van het aminoglycoside bij de eerste klinische manifestaties de enige efficiënte maatregel om blijvend letsel te voorkomen.

- Nefrotoxiciteit

Ongeveer 8 tot 25% van de patiënten die gedurende meerdere dagen met een aminoglycoside worden behandeld, ontwikkelt een omkeerbare nierfunctiestoornis. Deze toxiciteit is het resultaat van de accumulatie, concentratie en retentie van aminoglycosiden in de cellen van de proximale niertubulus.

Als gevolg hiervan zijn de structuur en functie van de proximale tubulus veranderd. Matige proteïnurie en hyaline casts verschijnen aanvankelijk in de urine. Na enkele dagen treedt een vermindering van het glomerulaire filtratievolume op met een lichte stijging van de plasmacreatininewaarden.

Nierveranderingen zijn vaak omkeerbaar, aangezien het proximale tubulus regeneratievermogen heeft. Niertoxiciteit hangt af van de totale afgegeven hoeveelheid en hangt af van het gebruikte aminoglycoside.

Neomycine is een van de aminoglycosiden die een grotere renale toxiciteit vertoont, omdat het in veel grotere hoeveelheden in de niercortex geconcentreerd is dan de andere aminoglycosiden.

- Neurotoxiciteit en andere toxische effecten

Andere, minder frequente toxische effecten zijn beschreven, waaronder de neuromusculaire blokkade die ademhalingsproblemen en / of verlamming van sommige spieren kan veroorzaken. Veranderingen in de oogzenuwfunctie met het verschijnen van scotomen, dit zijn tijdelijke gebieden van blindheid, en perifere neuritis.

Aminoglycoside-resistentie

De resistentie van micro-organismen tegen aminoglycosiden kan het gevolg zijn van een van de volgende oorzaken: 1) De membranen van de bacteriën zijn ondoordringbaar voor deze antibiotica 2) de ribosomen van deze bacteriën hebben een lage affiniteit voor het antibioticum 3) de bacteriën maken enzymen aan die ze inactiveren het aminoglycoside.

De eerste twee oorzaken verklaren de natuurlijke resistentie tegen aminoglycosiden. Anderzijds verklaart enzyminactivering de verworven resistentie die klinisch is beschreven bij het gebruik van aminoglycosiden.

De genen voor de synthese van deze enzymen worden overgedragen via plasmiden. Plasmiden zijn cirkelvormige structuren van extrachromosomaal DNA. Deze plasmiden zijn wijdverspreid in de natuur, maar vooral in bacteriën in ziekenhuisomgevingen.

Plasmiden coderen voor veel enzymen en deze inactiveren aminoglycosiden. Omdat de enzymen die elk aminoglycoside inactiveren verschillend zijn, leidt resistentie voor de een niet noodzakelijk tot resistentie voor de ander.

Hoewel dit geldt voor streptomycine en gentamicine, zal in het geval van resistentie tegen gentamicine (als het enzym dat het veroorzaakt bifunctioneel is), resistentie tegen tobramycine, amikacine, kanamycine en netilmicine gelijktijdig optreden.

Indicaties

Hoewel er minder giftige antibiotica zijn ontwikkeld, blijft het gebruik van aminoglycosiden een belangrijk hulpmiddel om ernstige infecties veroorzaakt door enterokokken of streptokokken te bestrijden.

Gentamicine, amikacine, tobramycine en netilmicine hebben een breed spectrum tegen gramnegatieve aerobe bacteriën. Kanamycine en streptomycine hebben een smaller spectrum en mogen niet worden gebruikt voor Pseudomonas aeruginosa of Serratia spp.

Gentamicine wordt samen met penicilline of vancomycine gebruikt voor streptokokken en enterokokken. Tobramycine wordt gebruikt voor Pseudomonas aeruginosa en sommige Proteus-soorten. Voor nosocomiale infecties (ziekenhuisinfecties) worden amikacine en netilmicine gebruikt.

Hoewel het voorgaande de meest voorkomende indicaties voor aminoglycosiden vertegenwoordigt, moet het rationele gebruik van deze antibiotica gebaseerd zijn op de kweek en het antibiogram van het aanstootgevende middel.

Contra-indicaties

Aminoglycosiden zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met allergische reacties op deze antibiotica. Ze mogen niet worden gebruikt bij ziekten veroorzaakt door ziektekiemen die resistent zijn. Ze mogen niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt als er minder giftige alternatieven bestaan.

Er zijn relatieve contra-indicaties bij patiënten met nieraandoeningen en / of gehoorproblemen.

Referenties

1. Boussekey, N., en Alfandari, S. (2007). Aminoglycosiden. EMC-Verdrag voor geneeskunde, 11 (1), 1-4.
2. Tijdens-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Hebben we de aminoglycosiden nog nodig? Internationaal tijdschrift voor antimicrobiële middelen, 33 (3), 201-205.
3. Goodman en Gilman, A. (2001). De farmacologische basis van therapeutica. Tiende editie. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglycosiden: perspectieven op werkingsmechanismen en resistentie en strategieën om resistentie tegen te gaan. Antimicrobiële middelen en chemotherapie, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Herziening van medische farmacologie. Lange Medical Publications.
6. Palomino, J., en Pachon, J. (2003) Aminoglycosides, Infectious disease and clinical microbiology 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotica bij oudere volwassenen. Puerto Rico gezondheidswetenschappelijk tijdschrift, 23 (1).