MITOCHONDRIAAL DNA: KENMERKEN, FUNCTIES, OVERERVING, ZIEKTEN - BIOLOGIE - 2026

Het mitochondriale DNA is een klein circulair DNA-molecuul dat zich in deze organellen in eukaryote cellen bevindt. Dit kleine genoom codeert voor een zeer beperkt aantal eiwitten en aminozuren in de mitochondriën. Het is gebruikelijk om de naam "mitochondriaal DNA" in veel leerboeken en wetenschappelijke artikelen afgekort te vinden als "mtDNA" of in het Engels "mtDNA".

Mitochondriën zijn essentiële organellen voor eukaryote cellen, omdat ze verantwoordelijk zijn voor het omzetten van de energie van voedsel dat wordt geconsumeerd in de vorm van suikers in een vorm van energie die cellen kunnen gebruiken (bijvoorbeeld ATP).

Mitochondriaal DNA (bron? National Human Genome Research Institute, via Wikimedia Commons)

Alle cellen in eukaryote organismen hebben ten minste één mitochondrion in zich. Er zijn echter cellen zoals hartspiercellen en skeletspiercellen die honderden mitochondriën in zich kunnen hebben.

Mitochondria hebben hun eigen eiwitsynthese-apparaat, onafhankelijk van het celapparaat, met ribosomen, transfer-RNA's en een aminoacyl-RNA-transferase-synthetase uit het inwendige van het organel; hoewel ribosomaal RNA kleiner is dan dat van de cel waarin ze zich bevinden.

Een dergelijk apparaat vertoont grote gelijkenis met het apparaat van eiwitsynthese van bacteriën. Bovendien is dit apparaat, net als bij prokaryoten, extreem gevoelig voor antibiotica, maar heel anders dan dat van eiwitsynthese in eukaryote cellen.

De term "mitochondria" werd geïntroduceerd door Benda aan het einde van de 12e eeuw en de theorie van "endosymbiose" is de meest algemeen aanvaarde over zijn oorsprong. Dit werd in 1967 gepubliceerd door Lynn Margulis in de Journal of Theorhetic Biology.

De theorie van "endosymbiose" plaatst de oorsprong van de mitochondriën miljoenen jaren geleden. Er wordt getheoretiseerd dat een cellulaire voorouder van eukaryote cellen een bacterieel organisme 'overspoelde' en opnam in zijn metabolisme, dat later werd wat we nu kennen als mitochondriën.

kenmerken

Bij zoogdieren is in het algemeen het gehele genoom dat mitochondriaal DNA omvat, georganiseerd in een circulair chromosoom van 15.000 tot 16.000 paren nucleotiden of, wat hetzelfde is, van 15 tot 16 Kb (kilobasen).

In de meeste mitochondriën kun je meerdere exemplaren van het mitochondriale chromosoom krijgen. In menselijke lichaamscellen (niet-geslachtscellen) is het gebruikelijk om ten minste 100 exemplaren van het mitochondriale chromosoom te vinden.

In hogere planten (angiospermen) is het mitochondriaal DNA meestal veel groter, in de maïsplant kan het circulaire chromosoom van het mitochondriaal DNA bijvoorbeeld tot 570 Kb meten.

Mitochondriaal DNA beslaat ongeveer 1% van het totale DNA van de somatische cellen van de meeste gewervelde dieren. Het is een sterk geconserveerd DNA in het dierenrijk, in tegenstelling tot wat wordt waargenomen bij planten, waar er een grote diversiteit is.

In sommige "gigantische" eukaryote cellen zoals eitjes (vrouwelijke geslachtscellen) van zoogdieren of in cellen die veel mitochondriën bevatten, kan mitochondriaal DNA tot 1/3 van het totale cellulaire DNA uitmaken.

Mitochondriaal DNA heeft een aantal andere eigenschappen dan nucleair DNA: het heeft een andere dichtheid en verhouding van guanine-cytosine (GC) en adenine-thymine (AT) basenparen.

De dichtheid van GC-basenparen in mitochondriaal DNA is 1,68 g / cm3 en het gehalte is 21%; terwijl in nucleair DNA deze dichtheid 1,68 g / cm3 is en de inhoud ongeveer 40% is.

Kenmerken

Mitochondriaal DNA bezit minstens 37 genen die essentieel zijn voor de normale werking van de mitochondriën. Van die 37 beschikken er 13 over de informatie om de enzymen te produceren die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylering.

Deze 13 genen coderen voor 13 polypeptidecomponenten van de enzymcomplexen die tot de elektronentransportketen behoren en zich in het binnenmembraan van de mitochondriën bevinden.

Ondanks de 13 polypeptiden die mitochondriaal DNA bijdraagt ​​aan de elektronentransportketen, bestaat het uit meer dan 100 verschillende polypeptiden. Deze 13 componenten zijn echter essentieel voor oxidatieve fosforylering en de elektronentransportketen.

Schematische voorstelling van mitochondriaal DNA (Bron: Mikibc ~ commonswiki, via Wikimedia Commons)

Van de 13 polypeptiden die worden gesynthetiseerd uit mitochondriaal DNA, vallen de I, II en III subeenheden van het cytochroom C oxidase complex en de VI subeenheid van ATPase pompen ingebed in het interne membraan van het organel op.

De informatie die nodig is voor de synthese van de rest van de componenten waaruit de mitochondriën bestaan, wordt gecodeerd door nucleaire genen. Deze worden net als de rest van de cellulaire eiwitten in het cytoplasma gesynthetiseerd en vervolgens via specifieke signalen in de mitochondriën geïmporteerd.

Bij oxidatieve fosforylering worden zuurstof- en suikeratomen zoals glucose gebruikt voor de synthese of vorming van adenosinetrifosfaat (ATP), de chemische soort die door alle cellen als energiebron wordt gebruikt.

De overige mitochondriale genen hebben de instructies voor het synthetiseren van transfer-RNA's (tRNA's), ribosomale RNA's en het enzym aminoacyl-RNA-transferase-synthetase (tRNA), nodig voor eiwitsynthese in de mitochondriën.

Erfgoed

Tot voor kort dacht men dat mitochondriaal DNA uitsluitend werd overgedragen door middel van overerving van de moeder, dat wil zeggen door directe afstamming van de moeder.

Een artikel gepubliceerd door Shiyu Luo en collega's in het tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) in januari 2019, ontdekte echter dat in zeldzame gevallen mitochondriaal DNA kan worden geërfd van beide ouders. van de vader als van de moeder.

Vóór de publicatie van dit artikel was het voor wetenschappers een feit dat het Y-chromosoom en mitochondriaal DNA intact werden geërfd van respectievelijk de vader en de moeder op het nageslacht.

De "intacte" overerving van de genen van het Y-chromosoom van de mitochondriale genen impliceert dat het genetisch materiaal geen veranderingen ondergaat door recombinatie en dat ze in de loop der jaren alleen variëren als gevolg van spontane mutaties, dus de variatie is vrij laag .

Hierdoor worden de meeste populatie-mobilisatiestudies gedaan op basis van deze genen, omdat het voor genetici bijvoorbeeld gemakkelijk is om stambomen te bouwen met mitochondriaal DNA.

Een groot deel van de menselijke geschiedenis is gereconstrueerd door de genetische geschiedenis van mitochondriaal DNA. Veel zakenhuizen bieden zelfs aan om de familieband van elke levende persoon met hun voorouders te verduidelijken door middel van technieken die deze kenmerken bestuderen.

Replicatie

Het eerste model van mitochondriale DNA-replicatie werd in 1972 voorgesteld door Vinograd en medewerkers en dit model is nog steeds geldig, met enkele wijzigingen. In grote lijnen is het model gebaseerd op een eenrichtingsreplicatie die begint bij twee verschillende replicatiebronnen.

Wetenschappers classificeren het mitochondriale chromosoom in twee verschillende ketens, de zware keten, H of OH, van het Engelse "zware" en lichte keten, L of OL van het Engelse "licht". Deze worden geïdentificeerd en gelokaliseerd in de twee niet-toegewezen open leesframes (URF) op het mitochondriale chromosoom.

De replicatie van het mitochondriale genoom begint in de zware keten (OH) en gaat door in één richting totdat de volledige lengte van de lichte keten (OL) is geproduceerd. Vervolgens worden eiwitten die "mitochondriale enkelstrengige DNA-bindende eiwitten" worden genoemd, gehecht om de keten te beschermen die functioneert als "ouder" of "sjabloon".

De enzymen die verantwoordelijk zijn voor de scheiding voor het optreden van replicatie (replicosoom) gaan over in de lichtband (OL) en er wordt een lusstructuur gevormd die de binding van mitochondriale enkelstrengige DNA-bindende eiwitten blokkeert.

In deze lus bindt het mitochondriale RNA-polymerase zich en begint de synthese van de nieuwe primer. De overgang naar synthese van zware ketens (OH) vindt 25 nucleotiden later plaats.

Net op het moment van de overgang naar de zware keten (OH), wordt mitochondriaal RNA-polymerase vervangen door mitochondriaal replicatief DNA-polymerase aan het 3'-uiteinde, waar de replicatie aanvankelijk begon.

Ten slotte verloopt de synthese van beide ketens, zowel zwaar (OH) als licht (OL), continu totdat twee volledige circulaire moleculen van dubbelstrengs (dubbelstrengs) DNA zijn gevormd.

Gerelateerde ziekten

Er zijn veel ziekten die verband houden met een storing van het mitochondriale DNA. De meeste worden veroorzaakt door mutaties die de sequentie of informatie in het genoom beschadigen.

Gehoorverlies ten opzichte van toenemende leeftijd

Een van de best bestudeerde ziekten die direct verband houdt met veranderingen in het mitochondriale DNA-genoom, is gehoorverlies als gevolg van toenemende leeftijd.

Deze aandoening is het product van genetische, omgevings- en levensstijlfactoren. Naarmate mensen ouder worden, accumuleert mitochondriaal DNA schadelijke mutaties, zoals deleties, translocaties, inversies en meer.

Schade aan mitochondriaal DNA wordt voornamelijk veroorzaakt door de ophoping van reactieve zuurstofsoorten, dit zijn bijproducten van energieproductie in de mitochondriën.

Mitochondriaal DNA is bijzonder kwetsbaar voor beschadiging, omdat het geen reparatiesysteem heeft. Daarom beschadigen veranderingen die worden veroorzaakt door reactieve zuurstofsoorten het mitochondriaal DNA en veroorzaken ze een storing in het organel, waardoor celdood ontstaat.

De cellen van het binnenoor hebben een grote behoefte aan energie. Deze eis maakt ze bijzonder gevoelig voor mitochondriale DNA-schade. Deze schade kan de functie van het binnenoor onomkeerbaar veranderen, wat leidt tot volledig gehoorverlies.

Kankers

Mitochondriaal DNA is vooral gevoelig voor somatische mutaties, mutaties die niet van ouders worden geërfd. Dit soort mutaties komen gedurende het hele leven voor in het DNA van sommige cellen.

Er zijn aanwijzingen dat mitochondriale DNA-veranderingen als gevolg van somatische mutaties in verband worden gebracht met bepaalde soorten kanker, tumoren in de borstklieren, in de dikke darm, in de maag, in de lever en in de nieren.

Mutaties in mitochondriaal DNA zijn ook in verband gebracht met bloedkankers zoals leukemie en lymfomen (kanker van de cellen van het immuunsysteem).

Specialisten brengen somatische mutaties in mitochondriaal DNA in verband met een toename van de productie van reactieve zuurstofsoorten, factoren die mitochondriale DNA-schade vergroten en een gebrek aan controle in celgroei creëren.

Er is weinig bekend over hoe deze mutaties de ongecontroleerde celdeling van cellen vergroten en hoe ze zich uiteindelijk tot kankertumoren ontwikkelen.

Cyclisch braken syndroom

Aangenomen wordt dat sommige gevallen van cyclisch braken, typisch voor de kindertijd, verband houden met mutaties in mitochondriaal DNA. Deze mutaties veroorzaken terugkerende episodes van misselijkheid, braken en vermoeidheid of lethargie.

Wetenschappers associëren deze brakendepisodes met het feit dat mitochondriën met beschadigd mitochondriaal DNA bepaalde cellen van het autonome zenuwstelsel kunnen aantasten en functies zoals hartslag, bloeddruk en spijsvertering kunnen beïnvloeden.

Ondanks deze associaties is het nog niet duidelijk hoe veranderingen in mitochondriaal DNA terugkerende episodes van cyclisch braken syndroom veroorzaken.

Referenties

1. Clayton, D. (2003). Mitochondriale DNA-replicatie: wat we weten. IUBMB leven, 55 (4-5), 213-217.
2. Falkenberg, M. (2018). Mitochondriale DNA-replicatie in zoogdiercellen: overzicht van de route. Essays in biochemistry, 62 (3), 287-296.
3. Giles, RE, Blanc, H., Cann, HM, & Wallace, DC (1980). Moederlijke erfenis van menselijk mitochondriaal DNA. Proceedings of the National Academy of Sciences, 77 (11), 6715-6719
4. Luo, S., Valencia, CA, Zhang, J., Lee, NC, Slone, J., Gui, B, & Chen, SM (2019). Antwoord aan Lutz-Bonengel et al.: Het is onwaarschijnlijk dat biparentale mtDNA-transmissie het resultaat is van nucleaire mitochondriale DNA-segmenten. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116 (6), 1823-1824.
5. McWilliams, TG en Suomalainen, A. (2019). Het lot van de mitochondriën van een vader. Nature, 565 (7739), 296-297.
6. Nationale bibliotheek van geneeskunde. Referentie huis genetica: uw gids voor het begrijpen van genetische aandoeningen.
7. Shadel, GS en Clayton, DA (1997). Mitochondriaal DNA-onderhoud bij gewervelde dieren. Jaaroverzicht van biochemie, 66 (1), 409-435.
8. Simmons, MJ en Snustad, DP (2006). Principes van genetica. John Wiley & Sons.