ADENYLAATCYCLASE: KENMERKEN, TYPEN, FUNCTIES - BIOLOGIE - 2025

De adenylaatcyclase of adenylylcyclase is het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van ATP, een molecuul met hoge energie in cyclisch AMP, een belangrijk signaalmolecuul dat verschillende cyclische AMP-afhankelijke eiwitten activeert met belangrijke fysiologische functies.

Zijn activiteit wordt gecontroleerd door verschillende factoren, zoals bijvoorbeeld de gecoördineerde werking van hormonen, neurotransmitters en andere regulerende moleculen van verschillende aard (tweewaardige calciumionen en G-eiwitten, om er maar een paar te noemen).

Adenylaatcyclasediagram (Bron: gebruiker Bensaccount op en.wikipedia via Wikimedia Commons)

Het belangrijkste belang van dit enzym ligt in het belang van het product van de reactie dat het katalyseert, cyclisch AMP, aangezien het deelneemt aan de controle van vele cellulaire verschijnselen die verband houden met metabolisme en ontwikkeling, evenals de reactie op verschillende externe stimuli.

In de natuur gebruiken zowel eencellige organismen (relatief eenvoudig) als grote en complexe meercellige dieren cyclisch AMP als tweede boodschapper, en dus de enzymen die het produceren.

Fylogenetische studies hebben aangetoond dat deze enzymen zijn afgeleid van een gemeenschappelijke voorouder voorafgaand aan de scheiding van eubacteriën en eukaryoten, wat suggereert dat cyclisch AMP verschillende functies had, mogelijk gerelateerd aan ATP-productie.

Het is mogelijk om een ​​dergelijke bewering te aanvaarden, aangezien de reactie die wordt gekatalyseerd door adenylaatcyclase gemakkelijk omkeerbaar is, wat te zien is in de evenwichtsconstante voor ATP-synthese (K eq ≈ 2,1 ± 0,2 10-9 M 2).

Kenmerken en structuur

De meeste eukaryote adenylaatcyclase-enzymen zijn geassocieerd met het plasmamembraan, maar in bacteriën en in zoogdierlijke spermacellen worden ze aangetroffen als oplosbare eiwitten in het cytosol.

In gist en sommige bacteriën zijn het perifere membraaneiwitten, terwijl het bij bepaalde amoebasoorten moleculen zijn met een enkel transmembraansegment.

Structurele kenmerken

Het zijn eiwitten die zijn samengesteld uit grote polypeptideketens (van meer dan 1.000 aminozuurresiduen), die het plasmamembraan 12 keer doorkruisen door twee regio's die zijn samengesteld uit zes transmembraandomeinen van alfa-helixconformatie.

Elk transmembraangebied wordt gescheiden door een groot cytosolisch domein, dat verantwoordelijk is voor katalytische activiteit.

Onder eukaryote organismen bevinden zich enkele geconserveerde motieven in een fragment van het amino-terminale gebied van deze enzymen, evenals een cytoplasmatisch domein van ongeveer 40 kDa, dat wordt begrensd door de hydrofobe secties.

Katalytische site

De reactie die deze enzymen katalyseren, dat wil zeggen de vorming van een diesterbinding door een nucleofiele aanval van de OH-groep op positie 3 'naar de fosfaatgroep van het nucleoside trifosfaat op positie 5', hangt af van een gemeenschappelijk structureel motief dat bekend staat als het domein. Palm".

Dit "palm" -domein is samengesteld uit een "βαβααβ" -motief ("β" betekent de β-gevouwen vellen en "α" de alfahelices) en heeft twee onveranderlijke asparaginezuurresiduen die de twee verantwoordelijke metaalionen coördineren. katalyse, die tweewaardige magnesium- of zinkionen kunnen zijn.

Veel studies met betrekking tot de quaternaire structuur van deze enzymen hebben onthuld dat hun katalytische eenheid bestaat als een dimeer waarvan de vorming afhangt van de transmembraansegmenten die tijdens de vorming van het eiwit in het endoplasmatisch reticulum samenkomen.

Plaats

Er is vastgesteld dat, net als veel integrale membraaneiwitten, zoals G-eiwitten, die met fosfatidylinositolankers en vele andere, adenylcyclasen worden aangetroffen in speciale membraangebieden of microdomeinen die bekend staan ​​als 'lipidevlotten' (van Engels "lipidevlot").

Deze membraandomeinen kunnen honderden nanometers in diameter zijn en zijn voornamelijk samengesteld uit cholesterol en sfingolipiden met lange, overwegend verzadigde vetzuurketens, waardoor ze minder vloeibaar zijn en transmembraansegmenten van verschillende eiwitten.

Adenylaatcyclasen zijn ook gevonden in verband met subregio's van lipide-vlotten die bekend staan ​​als "caveolae" (van het Engelse "caveolae"), die nogal invaginaties zijn van het membraan dat rijk is aan cholesterol en een eiwit dat hiermee geassocieerd is, caveolin genaamd.

Soorten

In de natuur zijn er drie goed gedefinieerde klassen van adenylaatcyclase en twee die momenteel onderwerp van discussie zijn.

- Klasse I: ze zijn aanwezig in veel gramnegatieve bacteriën zoals E. coli, bijvoorbeeld, waar het cyclische AMP-product van de reactie functies heeft als ligand voor transcriptiefactoren die verantwoordelijk zijn voor de regulatie van katabole operons.

- Klasse II: aangetroffen in sommige pathogenen van bacteriële geslachten zoals Bacillus of Bordetella, waar ze dienen als extracellulaire toxines. Het zijn eiwitten die worden geactiveerd door gastheercalmoduline (afwezig in bacteriën).

- Klasse III: bekend als de "universele" klasse en zijn fylogenetisch verwant aan guanylaatcyclasen, die soortgelijke functies vervullen. Ze worden aangetroffen in zowel prokaryoten als eukaryoten, waar ze worden gereguleerd door verschillende routes.

Zoogdier adenylaat cyclasen

Bij zoogdieren zijn ten minste negen typen van deze enzymen gekloond en beschreven, gecodeerd door negen onafhankelijke genen en behorend tot adenylcyclase klasse III.

Ze delen complexe structuren en membraantopologieën, evenals de gedupliceerde katalytische domeinen die kenmerkend zijn voor hen.

Voor zoogdieren komt de nomenclatuur die wordt gebruikt om naar isovormen te verwijzen, overeen met de letters AC (voor adenylaatcyclase) en een getal van 1 tot 9 (AC1 - AC9). Er zijn ook twee varianten van het AC8-enzym gerapporteerd.

De isovormen die in deze dieren aanwezig zijn, zijn homoloog met betrekking tot de volgorde van de primaire structuur van hun katalytische plaatsen en de driedimensionale structuur. De opname van een van deze enzymen in elk "type" houdt voornamelijk verband met de regulerende mechanismen die op elke isovorm werken.

Ze hebben expressiepatronen die vaak weefselspecifiek zijn. Alle isovormen zijn te vinden in de hersenen, hoewel sommige beperkt zijn tot specifieke delen van het centrale zenuwstelsel.

Kenmerken

De belangrijkste functie van de enzymen die tot de adenylaatcyclase-familie behoren, is om ATP om te zetten in cyclisch AMP en hiervoor katalyseren ze de vorming van een intramoleculaire 3'-5'-diesterbinding (reactie vergelijkbaar met die gekatalyseerd door DNA-polymerasen). met het vrijkomen van een pyrofosfaatmolecuul.

Bij zoogdieren zijn de verschillende varianten die kunnen worden bereikt gerelateerd aan celproliferatie, ethanolafhankelijkheid, synaptische plasticiteit, medicijnafhankelijkheid, circadiaans ritme, olfactorische stimulatie, leren en geheugen.

Sommige auteurs hebben gesuggereerd dat adenylaatcyclasen een aanvullende functie kunnen hebben als transportermoleculen of, wat hetzelfde is, kanaaleiwitten en ionentransporters.

Deze hypothesen zijn echter alleen getest op basis van de rangschikking of topologie van de transmembraansegmenten van deze enzymen, die enkele homologieën of structurele overeenkomsten (maar geen sequentie) delen met bepaalde ionentransportkanalen.

Zowel cyclisch AMP als PPi (pyrofosfaat), de producten van de reactie, hebben functies op cellulair niveau; maar hun belang hangt af van het organisme waar ze zich bevinden.

Regulatie

De grote structurele diversiteit onder adenylcyclasen toont een grote gevoeligheid aan voor meerdere vormen van regulering, waardoor ze kunnen worden geïntegreerd in een breed scala aan cellulaire signaalroutes.

De katalytische activiteit van sommige van deze enzymen hangt af van alfa-ketozuren, terwijl andere veel complexere regulatiemechanismen hebben met regulerende subeenheden (door stimulatie of remming) die bijvoorbeeld afhankelijk zijn van calcium en andere algemeen oplosbare factoren, evenals van andere eiwitten.

Veel adenylaatcyclasen worden negatief gereguleerd door subeenheden van sommige G-eiwitten (remmen hun functie), terwijl andere meer activerende effecten hebben.

Referenties

1. Cooper, DMF (2003). Regulatie en organisatie van adenylylcyclasen en cAMP. Biochemical Journal, 375, 517-529.
2. Cooper, D., Mons, N., & Karpen, J. (1995). Adenylylcyclasen en de interactie tussen calcium- en cAMP-signalering. Nature, 374, 421-424.
3. Danchin, A. (1993). Fylogenie van Adenylyl Cyclases. Vooruitgang in Second Messenger and Phosphoprotein Research, 27, 109–135.
4. Hanoune, J., en Defer, N. (2001). Regulatie en rol van adenylylcyclase-isovormen. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. , 41, 145-174.
5. Linder, U., & Schultz, JE (2003). De klasse III adenylylcyclasen: multifunctionele signaleringsmodules. Cellular Signaling, 15, 1081-1089.
6. Tang, W., & Gilman, AG (1992). Adenylyl Cyclases. Cell, 70, 669-672.