TETRODOTOXINE: STRUCTUUR, KENMERKEN, TOEPASSINGEN, EFFECTEN - CHEMIE - 2025

Het tetrodotoxine (TTX) is een giftige aminoperhidroquinazolina, gevonden in de lever en de eierstokken vissen de orde Tetraodontiformes; inclusief de kogelvis. Evenzo wordt het aangetroffen in salamanders, platwormen (platwormen), krabben, de blauwgeringde octopus en een groot aantal bacteriën.

Onder de bacteriesoorten waarin tetrodotoxine (afgekort als TTX) wordt aangetroffen, zijn: Vibrio algynolyticus, Pseudoalteromonas tetraodonis, evenals andere bacteriën van het geslacht Vibrio en Pseudomonas. Vanaf hier kan worden aangenomen dat de oorsprong ervan bacterieel is.

Het tetrodotoxinemolecuul en een van zijn natuurlijke bronnen: de kogelvis. Bron: Oorspronkelijke afbeelding (GFDL / cc-by-sa): Liné1 Afgeleide: Capaccio

De aanwezigheid van exocriene klieren voor de afscheiding van TTX in kogelvissen, evenals de opslag ervan in de speekselklieren van de blauwgeringde octopus, toonde echter aan dat bepaalde dieren mogelijk ook het vermogen hebben om het te synthetiseren.

TTX oefent zijn werking uit op het lichaam door de natriumkanalen van neuronale axonen en skelet- en gladde spiercellen te blokkeren; behalve hartspiercellen, die TTX-resistente "poorten" hebben.

De belangrijkste oorzaak van plotseling overlijden bij de mens, veroorzaakt door TTX, is de verlammende werking op het middenrif en de intercostale spieren; spieren die nodig zijn om te ademen. Daarom treedt de dood binnen een paar uur op, na inname van TTX.

De mediane letale orale dosis (LD50) tetrodotoxine voor muizen is 334 µg / kg lichaamsgewicht. Ondertussen is de LD50 voor kaliumcyanide 8,5 mg / kg. Dit betekent dat TTX ongeveer 25 keer krachtiger gif is dan kaliumcyanide.

Structuur van tetrodotoxine

Moleculaire structuur van tetrodotoxine. Bron: Benjah-bmm27

De bovenste afbeelding toont de moleculaire structuur van tetrodotoxine met een bolletjes- en staafjesmodel. De rode bollen komen overeen met de zuurstofatomen, de blauwe bollen met de stikstofatomen en de witte en zwarte bollen met respectievelijk de waterstofatomen en koolstofatomen.

Als je even stopt bij de O-atomen, zul je zien dat er zes als hydroxylgroepen worden gevonden, OH; daarom zijn er zes OH-groepen aan de rand van het molecuul. Ondertussen zijn de twee overgebleven atomen als zuurstofbruggen in gecondenseerde cyclische eenheden.

Aan de andere kant zijn er nauwelijks drie stikstofatomen, maar ze behoren tot een unieke groep: guanidino. Deze groep kan een positieve lading dragen als C = NH een waterstofion krijgt, dat verandert in C = NH ₂ ⁺ ; het zou zich daarom in het onderste deel van het molecuul bevinden. Terwijl aan de bovenzijde, kan de bovenste -OH gedeprotoneerd en -O ^- .

Tetrodotoxine kan dus twee ionische ladingen tegelijkertijd hebben in verschillende delen van zijn structuur; wat, hoewel het ingewikkeld lijkt, wordt vereenvoudigd door het als een kooi te beschouwen.

Kooi- en waterstofbruggen

Tetrodotoxine kan vervolgens worden gevisualiseerd als een kooi, aangezien de gefuseerde cycli een compacte structuur vertegenwoordigen. Hierboven werd gezegd dat het zes OH-groepen in zijn periferie heeft (als het geen negatieve lading heeft), naast drie NH-groepen die tot de guanidinogroep behoren (als het geen positieve lading heeft).

In totaal is het molecuul dus in staat tot negen waterstofbruggen te doneren; En evenzo kan het hetzelfde aantal bruggen accepteren, en nog twee vanwege de interne zuurstofatomen in zijn cycli. Daarom is genoemde kooi behoorlijk actief in termen van intermoleculaire interacties; Hij kan niet 'rondlopen' zonder opgemerkt te worden.

Dit betekent dat er voldoende is dat er een stikstof- of zuurstofrijk oppervlak is om het tetrodotoxine te verankeren vanwege de sterke interacties. Dit is in feite de reden waarom het natriumkanalen blokkeert en zich gedraagt ​​als een kurken kooi die de doorgang van Na ⁺ -ionen in cellen verhindert .

kenmerken

Enkele kenmerken of eigenschappen van tetrodotoxine worden hieronder vermeld:

-Zijn molecuulformule C ₁₁ H ₁₇ N ₃ O ₈ en een molecuulgewicht van 319,27 g / mol.

-TTX kan worden bereid uit de eierstokken van de kogelvis. Na homogeniseren worden de eiwitten geprecipiteerd en wordt de bovenstaande vloeistof aan actieve koolstofchromatografie onderworpen; het verkrijgen van 8-9 g pure TTX per 1.000 g viskuit.

-De gedehydrateerde TTX is een wit poeder, oplosbaar in water en verdund azijnzuur; maar praktisch onoplosbaar in organische oplosmiddelen.

-Het is thermostabiel, behalve in een alkalische omgeving. Het is ook onstabiel bij verhitting tot 100 ° C in een zure omgeving.

-Bij verhitting tot 220 ºC wordt het donker zonder te ontbinden.

-TTX wordt vernietigd door sterke zuren en logen.

-Het heeft een dissociatieconstante, pKa = 8,76 in water en pKa = 9,4 in 50% alcohol.

-Het is een monozuurbasis, stabiel tussen een pH van 3 - 8,5.

-TTX-toxiciteit wordt geëlimineerd door de werking van 2% natriumhydroxide gedurende 90 minuten.

-Een TTX dichtheid van 1,3768 g / cm ³ geschat . Evenzo wordt een kookpunt van 458,31 ºC geschat.

Werkingsmechanisme

Natriumkanaalblok

TTX blokkeert Na ⁺ -kanalen , waardoor de voortplanting van actiepotentialen of zenuwimpulsen in prikkelbare cellen wordt voorkomen.

Door de verspreiding van actiepotentialen te voorkomen, leidt TTX tot spiercelverlamming die in korte tijd tot de dood van dieren leidt.

Na ⁺ -kanalen zijn , net als andere ionenkanalen, eiwitten die het plasmamembraan passeren. Deze zijn spanningsafhankelijk; dat wil zeggen, ze zijn in staat om te reageren op een geschikte variatie van membraanpotentiaal met hun opening.

TTX is een molecuul met een diameter van ongeveer 8 Å, dat buiten het Na ⁺ -kanaal is geplaatst ; precies in de mond die toegang geeft tot het kanaal, waardoor het binnendringen van Na ⁺ erdoor wordt voorkomen. Een enkel TTX-molecuul wordt voldoende geacht om een ​​Na ⁺ -kanaal te blokkeren .

Verlamming

TTX door het binnenkomen van Na ^{+ te} blokkeren, voorkomt de vorming van het actiepotentiaal in de neuronale cel, evenals de voortplanting ervan langs het axon. Op dezelfde manier wordt de vorming van actiepotentialen in spiercellen, een vereiste voor hun contractie, voorkomen.

Daarom, omdat de spiercellen niet samentrekken, treedt hun verlamming op. In het geval van de middenrifspier en de intercostale spieren blokkeert hun verlamming de ademhaling en veroorzaakt binnen enkele uren de dood.

Toepassingen

Een lage dosis TTX heeft een pijnstillende werking bij patiënten met ernstige pijn die niet kan worden verlicht door conventionele behandelingen. 24 patiënten die aan terminale kanker leden, werden behandeld, waarbij ze aan 31 behandelingscycli werden onderworpen met doses TTX tussen 15 en 90 µg / dag.

Als resultaat werd een klinisch significante vermindering van de pijnintensiteit waargenomen in 17 van de 31 cycli. De pijnverlichting hield twee of meer weken aan. TTX verlichtte effectief ernstige en refractaire pijn bij de meeste kankerpatiënten.

Bovendien bestudeert het bedrijf Wex Pharmaceuticals het gebruik van tetrodotoxine voor de behandeling van pijn bij patiënten met vergevorderde kanker. En ook bij opiumgebruikers, om de geconsumeerde dosis van het medicijn te verminderen.

Effecten op het lichaam

Paresthesie

Een lage dosis TTX veroorzaakt paresthesie, dat wil zeggen tintelingen en gevoelloosheid rond de mond en vingers en tenen. Deze symptomen maken ook deel uit van de algemene symptomen van TTX-vergiftiging.

Symptomen

Er zijn samentrekkingen van de skeletspier als geheel, die zich manifesteren door een moeilijkheid om woorden te articuleren en te slikken. De pupillen van vergiftigde mensen zijn gefixeerd en verwijd. Het meest dramatische is dat mensen volledig verlamd zijn, maar bij bewustzijn.

Cardiovasculaire tekenen en symptomen worden gekenmerkt door pijn op de borst, hypotensie en hartritmestoornissen. De ademhalingsstoornis manifesteert zich door kortademigheid en cyanose; dat wil zeggen de blauwachtige kleur van de huid en mondholte.

Misselijkheid, braken en diarree komen vaak voor in het maagdarmstelsel.

Dood

Het sterftecijfer van mensen die TTX hebben ingenomen en niet zijn behandeld, is meer dan 50%. De dood treedt op binnen 4 tot 6 uur na vergiftiging.

In sommige gevallen kan de dood al binnen 20 minuten optreden. TTX kan een persoon doden bij een dosis van slechts 1 tot 4 mg.

De fugus: een dodelijk gerecht

In het verleden werden de meeste TTX-vergiftigingen veroorzaakt door inname van fugus. Fugus is een gerecht dat als een delicatesse van Japans eten wordt beschouwd en wordt bereid met kogelvis; die de hoogste concentratie van TTX in de lever en geslachtsklieren vertoont.

Momenteel zijn er controles ingesteld om het risico op vergiftiging door deze oorzaak te verminderen. De mensen die de kogelvis verwerken en de fugus bereiden, hebben een opleiding van meerdere jaren nodig om de behendigheid te verwerven waarmee ze het gerecht kunnen bereiden.

Referenties

1. Lago, J., Rodríguez, LP, Blanco, L., Vieites, JM, & Cabado, AG (2015). Tetrodotoxine, een extreem krachtig marien neurotoxine: distributie, toxiciteit, oorsprong en therapeutisch gebruik. Marine drugs, 13 (10), 6384-6406. doi: 10.3390 / md13106384
2. Nationaal centrum voor informatie over biotechnologie. (2019). Tetrodotoxine. PubChem-database. CID = 11174599. Hersteld van: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov
3. Wikipedia. (2019). Tetrodotoxine. Hersteld van: en.wikipedia.org
4. Chemisch boek. (2017). Tetrodotoxine. Hersteld van: chemicalbook.com
5. Drug Bank. (2019). Tetrodotoxine. Hersteld van: drugbank.ca