CHINOLONEN: WERKINGSMECHANISME EN CLASSIFICATIE - GENEESMIDDEL - 2024

De chinolonen zijn een groep synthetische farmaceutische middelen met bacteriostatische en bacteriedodende werking die veel wordt gebruikt bij de behandeling van infecties in zowel de humane als de diergeneeskunde. Het is een medicijn dat volledig in het laboratorium is gesynthetiseerd.

Dit onderscheidt het van klassieke antibiotica zoals penicilline, waarbij het hele molecuul (penicilline) of een groot deel ervan (semi-synthetische penicillines) wordt geproduceerd door een levend wezen (in het geval van penicilline, een schimmel). Chinolonen worden sinds de jaren zestig gebruikt en zijn in de loop van de decennia geëvolueerd.

In het kader van deze evolutie zijn er veranderingen aangebracht in de moleculaire structuur, waardoor de doeltreffendheid, de potentie en het werkingsspectrum zijn vergroot.

Chinolonen zijn onderverdeeld in verschillende "generaties", elk van de vorige gedifferentieerd door subtiele veranderingen in hun structuur, maar met een grote impact op hun klinische toepassingen.

Werkingsmechanisme

Chinolonen oefenen hun bacteriedodende werking uit door de DNA-duplicatie in bacteriële cellen te verstoren.

Om bacteriën levensvatbaar te maken, is constante DNA-duplicatie nodig om bacteriële replicatie mogelijk te maken. Evenzo is het essentieel dat de DNA-strengen bijna constant van elkaar scheiden om de transcriptie van RNA mogelijk te maken en dus de synthese van verschillende verbindingen die essentieel zijn voor het leven van de bacterie.

In tegenstelling tot de eukaryote cellen van hogere organismen, waar DNA zich minder vaak ontwikkelt, is het in bacteriële cellen een proces dat constant plaatsvindt; door in te grijpen in de mechanismen die het proces reguleren, is het daarom mogelijk de levensvatbaarheid van de cellen te beëindigen.

Om dit te bereiken, interageren chinolonen met twee fundamentele enzymen bij DNA-replicatie: topoisomerase II en topoisomerase IV.

Remming van topoisomerase II

Tijdens het DNA-replicatieproces wikkelt de dubbele helixstructuur zich in segmenten af. Dit zorgt ervoor dat "supercoils" worden gevormd buiten het gebied waar het molecuul is gescheiden.

De normale werking van topoisomerase II is om beide strengen DNA te "snijden" op het punt waar de positieve supercoil wordt gevormd, en op zijn beurt DNA-segmenten met een negatieve supercoil te introduceren om de spanning op de moleculaire keten te verminderen en deze te helpen zijn topologie te behouden. normaal.

Op het punt waar de strengen met negatieve windingen worden geïntroduceerd, werkt ligase, dat in staat is om beide uiteinden van de doorgesneden ketting te verbinden via een ATP-afhankelijk mechanisme.

Juist in dit deel van het proces oefenen chinolonen hun werkingsmechanisme uit. Chinolone plaatst zich tussen DNA en het topoisomerase II-ligasedomein, en brengt moleculaire bindingen tot stand met beide structuren die het enzym letterlijk "vergrendelen", waardoor wordt voorkomen dat het DNA opnieuw samenkomt.

DNA-strengfragmentatie

Door dit te doen, begint de DNA-streng - die continu moet zijn om de cel levensvatbaar te maken - te fragmenteren, waardoor celreplicatie, DNA-transcriptie en de synthese van verbindingen door de cel onmogelijk worden, wat uiteindelijk leidt tot hun lysis (vernietiging).

Binding aan topoisomerase II is het belangrijkste werkingsmechanisme van chinolonen tegen gramnegatieve bacteriën.

De introductie van chemische modificaties in de meest recente generaties van dit medicijn hebben echter de ontwikkeling mogelijk gemaakt van moleculen met activiteit tegen grampositieve bacteriën, hoewel in deze gevallen het werkingsmechanisme is gebaseerd op de remming van topoisomerase IV.

Remming van topoisomerase IV

Net als topoisomerase II is topoisomerase IV in staat de dubbele DNA-helix te scheiden en door te snijden, maar in dit geval worden er geen negatief gewonden segmenten geïntroduceerd.

Topoisomerase IV is van vitaal belang bij bacteriën die negatief zijn voor celduplicatie, aangezien het DNA van de "dochterbacteriën" gehecht blijft aan dat van de "moederbacteriën", omdat het de functie is van topoisomerase IV om de twee strengen op het exacte punt te scheiden om dat beide cellen (ouder en dochter) twee exact dezelfde kopieën van DNA hebben.

Aan de andere kant helpt topoisomerase IV ook om supercoils te elimineren die worden veroorzaakt door de scheiding van DNA-strengen, maar zonder strengen met negatieve windingen te introduceren.

Door de werking van dit enzym te verstoren, remmen chinolonen niet alleen bacteriële duplicatie, maar leiden ze ook tot de dood van de bacteriën waarin een lange streng niet-functioneel DNA zich ophoopt, waardoor het onmogelijk wordt om zijn vitale processen te vervullen.

Dit is vooral nuttig tegen gram-positieve bacteriën; Daarom is er intensief werk verricht om een ​​molecuul te ontwikkelen dat in staat is de werking van dit enzym te verstoren, iets dat werd bereikt in de derde en vierde generatie chinolonen.

Classificatie van chinolonen

Chinolonen zijn onderverdeeld in twee grote groepen: niet-gefluoreerde chinolonen en fluroquinolonen.

De eerste groep is ook bekend als de eerste generatie chinolonen en heeft een chemische structuur die verwant is aan nalidixinezuur, dit is het type molecuul van de klasse. Van alle chinolonen zijn dit degenen met het meest beperkte werkingsspectrum. Tegenwoordig worden ze zelden voorgeschreven.

In de tweede groep bevinden zich alle chinolonen die een fluoratoom hebben op positie 6 of 7 van de chinolinering. Volgens hun ontwikkeling worden ze ingedeeld in chinolonen van de tweede, derde en vierde generatie.

De tweede generatie chinolonen hebben een breder spectrum dan de eerste generatie chinolonen, maar zijn nog steeds beperkt tot gramnegatieve bacteriën.

Van hun kant zijn de derde en vierde generatie chinolonen ontworpen om ook een effect te hebben op grampositieve ziektekiemen, en daarom hebben ze een breder spectrum dan hun voorgangers.

Hier is een lijst met de chinolonen die tot elk van de groepen behoren. Bovenaan de lijst staat het typische antibioticum van elke klasse, dat wil zeggen het bekendste, gebruikte en voorgeschreven antibioticum. Op de rest van de posities worden de minder bekende moleculen van de groep genoemd.

Eerste generatie chinolonen

- Nalidixinezuur.

- Oxolinezuur.

- Pipemidic zuur.

- Cinoxacine.

De eerste generatie chinolonen worden momenteel alleen als urinaire antiseptica gebruikt, aangezien hun serumconcentraties geen bactericide niveaus bereiken; daarom spelen ze een belangrijke rol bij het voorkomen van urineweginfecties, vooral wanneer er instrumentatieprocedures op moeten worden uitgevoerd.

Quinolonen van de tweede generatie

- Ciprofloxacine (misschien wel het meest gebruikte chinolon, vooral bij de behandeling van urineweginfecties).

- Ofloxacine.

Ciprofloxacine en oflaxine zijn de twee belangrijkste vertegenwoordigers van tweede generatie chinolonen met bacteriedodend effect, zowel in de urinewegen als op systemisch gebied.

Lomefloxacine, norfloxacine, pefloxacine en rufloxacine maken ook deel uit van deze groep, hoewel ze minder vaak worden gebruikt omdat hun werking voornamelijk beperkt is tot de urinewegen.

Naast activiteit tegen gramnegatieve bacteriën, hebben chinolonen van de tweede generatie ook een effect tegen sommige Enterobacteriaceae, stafylokokken en, tot op zekere hoogte, Pseudomonas aeruginosa.

Quinolonen van de derde generatie

- Levofloxacine (bekend als een van de eerste chinolonen met een effect tegen streptokokken en formeel geïndiceerd bij luchtweginfecties).

- Balofloxacine.

- Temafloxacine.

- Paxufloxacine.

In deze groep antibiotica werd de voorkeur gegeven aan activiteit tegen grampositieven, waarbij de activiteit tegen gramnegatieven enigszins werd opgeofferd.

Vierde generatie chinolonen

Het typische antibioticum van deze groep is moxifloxacine, dat werd ontwikkeld met als doel de klassieke antigram-negatieve activiteit van de eerste en tweede generatie fluoroquinolonen te combineren met de antigram-positieve activiteit van de derde generatie.

Samen met moxifloxacine werden gatifloxacine, clinafloxacine en prulifloxacine ontwikkeld als onderdeel van deze groep; Dit zijn allemaal breedspectrumantibiotica met systemische activiteit tegen gramnegatieven, grampositieven (streptokokken, stafylokokken), atypische bacteriën (chlamydia, mycoplasma) en zelfs P. aeruginosa.

Referenties

1. Hooper, DC (1995). Werkingsmechanisme van chinolonen. Drugs, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD en Brighty, KE (1996). Fluoroquinolon-antibacteriële middelen: SAR, werkingsmechanisme, resistentie en klinische aspecten. Medicinale onderzoeksrecensies, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Werkingsmechanisme van chinolonen tegen DNA-gyrase van Escherichia coli. Antimicrobiële middelen en chemotherapie, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Nieuwe classificatie en update van de chinolonen-antibiotica. Amerikaanse huisarts, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Classificatie en structuur-activiteitsrelaties van fluoroquinolonen. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). De chinolonen: verleden, heden en toekomst. Klinische infectieziekten, 41 (supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Antibacterieel spectrum van een nieuw de-fluor (6) chinolon, BMS-284756. Antimicrobiële middelen en chemotherapie, 44 (12), 3351-3356.