WAT IS HAPLOINSUFFICIËNTIE? (MET VOORBEELDEN) - BIOLOGIE - 2025

De haplo-insufficiëntie is een drager waarbij een individu van een enkel dominant allel een abnormaal fenotype tot expressie brengt dat niet kenmerkend is voor dat kenmerkende genetisch fenomeen. Het is daarom een ​​uitzondering op de klassieke dominantie / recessiviteitsrelaties.

In zekere zin verschilt het van onvolledige dominantie, aangezien het haplo-ontoereikende de eigenschap ook niet manifesteert als een tussenpersoon tussen de uitersten van het personage. Haploinsufficiëntie is het gevolg van veranderde of onvoldoende expressie van het product dat wordt gecodeerd door het solitaire functionele allel.

Het is dan een allelische aandoening die zowel heterozygoten als hemizygoten bij diploïde individuen kan treffen. Het is een medische term om bepaalde genetische aandoeningen te definiëren, bijna altijd metabolisch. Het is tot op zekere hoogte een onvolledige dominantie met klinische gevolgen.

Alle mensen zijn hemizygoot voor genen op het paar geslachtschromosomen. Mannen, omdat ze een enkel X-chromosoom dragen, naast een Y-chromosoom dat niet homoloog is aan het vorige.

Vrouwen, want zelfs als ze twee exemplaren van het X-chromosoom dragen, is er maar één functioneel in elke cel van het lichaam. De andere wordt geïnactiveerd door genuitschakeling en is daarom over het algemeen genetisch inert.

Mensen zijn echter niet haplo-onvoldoende voor alle genen die door het X-chromosoom worden gedragen. in het homologe paar.

Haploinsufficiëntie is geen mutatie. Een mutatie in het gen van belang beïnvloedt echter het fenotypische gedrag in een haplo-onvoldoende heterozygoot, aangezien het enkele functionele allel van het gen niet voldoende is om de normaliteit van de drager ervan te bepalen. Haplo-insufficiëntie is over het algemeen pleiotroop.

Haploinsufficiëntie bij heterozygoten

Monogene eigenschappen worden bepaald door de expressie van een enkel gen. Dit zijn de typische gevallen van allelische interactie, die, afhankelijk van de genetische samenstelling van het individu, een unieke manifestatie zullen hebben - bijna altijd van alles of niets.

Dat wil zeggen, homozygoot dominant (AA) en heterozygoot (Aa) zullen het wildtype (of "normale") fenotype vertonen, terwijl homozygoot recessief (aa) het mutante fenotype zal vertonen. Dit is wat we een dominante allelische interactie noemen.

Wanneer dominantie onvolledig is, is de heterozygote eigenschap intermediair als gevolg van een verlaagde genetische dosering. Bij haplo-onvoldoende heterozygoten staat een dergelijke slechte dosering niet de functie toe die het genproduct op een normale manier zou moeten vervullen.

Deze persoon zal het fenotype van zijn heterozygotie voor dit gen als ziekte laten zien. Veel autosomaal dominante ziekten voldoen aan deze criteria, maar niet alle.

Dat wil zeggen, de dominante homozygoot zal gezond zijn, maar individuen met een andere genetische samenstelling niet. Bij de homozygote dominante persoon zal normaliteit de gezondheid van het individu zijn; in heterozygote zal de manifestatie van de ziekte dominant zijn.

Deze schijnbare tegenstrijdigheid is simpelweg een gevolg van het schadelijke (klinische) effect in het individu van een gen dat niet op adequate niveaus tot expressie wordt gebracht.

Haploinsufficiëntie bij hemizygoten

De situatie verandert (vanuit het oogpunt van het genotype) bij hemizygoten aangezien we spreken van de aanwezigheid van een enkel allel voor het gen. Dat wil zeggen, alsof het een gedeeltelijke haploïde is voor die locus of groep loci.

Dit kan, zoals we al zeiden, voorkomen bij dragers van deleties of bij dragers van dimorfe geslachtschromosomen. Het effect van de verlaagde dosering is echter hetzelfde.

Er kunnen echter iets meer gecompliceerde gevallen zijn. Bij het Turner-syndroom bijvoorbeeld, gepresenteerd door vrouwen met een enkel X-chromosoom (45, XO), lijkt de ziekte niet het gevolg te zijn van de hemizygote fenotypische toestand van het X-chromosoom.

De haploinsufficiëntie is hier eerder te wijten aan de aanwezigheid van een paar genen die zich normaal gesproken als pseudo-autosomaal gedragen. Een van deze genen is het SHOX-gen, dat normaal gesproken aan inactivering ontsnapt door het zwijgen op te leggen bij vrouwen.

Het is ook een van de weinige genen die gedeeld worden door de X- en Y-chromosomen, dat wil zeggen dat het normaal gesproken een "diploïde" gen is bij zowel vrouwen als mannen.

De aanwezigheid van een mutant allel in dit gen bij heterozygote vrouwtjes, of een deletie (afwezigheid) ervan bij een vrouw, is verantwoordelijk voor SHOX-haplo-insufficiëntie. Een van de klinische manifestaties van de haplo-ontoereikende toestand voor dit gen is een kleine gestalte.

Oorzaken en gevolgen

Om zijn fysiologische rol te vervullen, moet een eiwit met enzymatische activiteit op zijn minst een actiedrempel bereiken die voldoet aan de behoeften van de cel of het organisme. Anders zal er een tekort ontstaan.

Een eenvoudig voorbeeld van een slechte metabole drempel met dramatisch pleiotrope gevolgen is die van telomerase haploinsufficiëntie.

Zonder de gecombineerde werking van de expressie van de twee allelen van het gen dat ervoor codeert, resulteert de afname in telomerase-niveaus in een verandering in de controle van de telomeerlengte. Dit manifesteert zich over het algemeen als degeneratieve aandoeningen bij het getroffen individu.

Actie van telomerase op telomeerverkorting. Fatma Uzbas (Spaanse versie van Alejandro Porto), via Wikimedia Commons

Andere eiwitten die geen enzymen zijn, kunnen aanleiding geven tot een tekort, omdat ze bijvoorbeeld niet voldoende zijn om een ​​structurele rol binnen de cel te vervullen.

Ribosomale ziekten bij mensen omvatten bijvoorbeeld een reeks aandoeningen die voornamelijk worden veroorzaakt door veranderingen in de ribosoombiogenese of door haplo-insufficiëntie.

In het laatste geval leidt een afname van de normale niveaus van beschikbaarheid van ribosomaal eiwit tot een algehele wijziging van de eiwitsynthese. De fenotypische manifestatie van deze duidelijke disfunctie hangt af van het type weefsel of cel dat wordt aangetast.

In andere gevallen wordt haplo-insufficiëntie veroorzaakt door lage niveaus van eiwitten die niet kunnen bijdragen aan de activering van anderen. Deze verstoring als gevolg van een inadequate dosering kan daarom leiden tot een gebrekkige metabolische toestand, een structureel tekort dat andere functies beïnvloedt, of de afwezigheid van expressie van andere genen of van de activiteit van hun producten.

Dit zou grotendeels de pleiotrope manifestaties bij klinische syndromen verklaren die kenmerkend zijn voor haploinsufficiëntie.

Het SHOX-genproduct is, ondanks de complicaties die het gevolg zijn van zijn verblijf in een complex chromosomaal paar, hier een goed voorbeeld van. Het SHOX-gen is een homeotisch gen, daarom heeft het tekort een directe invloed op de normale morfologische ontwikkeling van het individu.

Andere haploinsufficiënties kunnen het gevolg zijn van chromosomale herrangschikkingen van het dragergebied van het aangetaste gen, die zonder mutatie of deletie de expressieniveaus van het gemodificeerde allel beïnvloeden of annuleren.

Referenties

1. Brown, TA (2002) Genomes, ^2e editie. Wiley-Liss. Oxford, VK
2. Cohen, JL (2017). GATA2-deficiëntie en Epstein-Barr-virusziekte. Frontiers in immunology, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
3. Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Disfunctionele telomeren en hematologische aandoeningen. Differentiatie, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
4. Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopathieën: er is kracht in cijfers. Wetenschap, doi: 10.1126 / science.aan2755.
5. Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). De genetica van aniridie - eenvoudige dingen worden ingewikkeld. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.