GLUTATHION: KENMERKEN, STRUCTUUR, FUNCTIES, BIOSYNTHESE - BIOLOGIE - 2025

Het glutathion ( GSH ) is een tripeptide klein molecuul (met slechts drie aminozuurresiduen) niet-eiwit dat betrokken is bij veel biologische verschijnselen zoals enzymatische mechanica, biosynthetische macromoleculen, intermediair metabolisme, zuurstoftoxiciteit, intracellulair transport, enz.

Dit kleine peptide, aanwezig in dieren, planten en sommige bacteriën, wordt beschouwd als een oxido-verlagende "buffer", aangezien het een van de belangrijkste verbindingen met laag molecuulgewicht is die zwavel bevat en niet de toxiciteit heeft die gepaard gaat met cysteïneresiduen.

Moleculaire structuur glutathion (Bron: Claudio Pistilli via Wikimedia Commons)

Sommige ziekten bij mensen zijn in verband gebracht met een tekort aan specifieke enzymen van het glutathionmetabolisme, en dit is te wijten aan de vele functies ervan bij het in stand houden van de homeostase van het lichaam.

Ondervoeding, oxidatieve stress en andere pathologieën waaraan mensen lijden, kunnen worden aangetoond als een drastische afname van glutathion, en daarom is het soms een goede indicator voor de gezondheidstoestand van de lichaamssystemen.

Voor planten is glutathion op dezelfde manier een essentiële factor voor hun groei en ontwikkeling, omdat het ook functies vervult in meerdere biosynthetische routes en essentieel is voor cellulaire ontgifting en interne homeostase, waar het werkt als een krachtige antioxidant.

kenmerken

De eerste studies die werden uitgevoerd met betrekking tot de subcellulaire locatie van glutathion, toonden aan dat het aanwezig is in de mitochondriën. Later werd het ook waargenomen in het gebied dat overeenkomt met de nucleaire matrix en in peroxisomen.

Op dit moment is bekend dat het compartiment waar de concentratie het meest overvloedig is, zich in het cytosol bevindt, omdat het daar actief wordt geproduceerd en getransporteerd naar andere cellulaire compartimenten zoals de mitochondriën.

In zoogdiercellen ligt de concentratie glutathion in het millimolbereik, terwijl in bloedplasma de gereduceerde vorm (GSH) wordt aangetroffen in micromolaire concentraties.

Deze intracellulaire concentratie lijkt sterk op de concentratie van glucose, kalium en cholesterol, essentiële elementen voor cellulaire structuur, functie en metabolisme.

Sommige organismen hebben glutathionanalogon of variantmoleculen. Protozoaire parasieten die zoogdieren treffen, hebben een vorm die bekend staat als "trypanothion" en bij sommige bacteriën wordt deze verbinding vervangen door andere gezwavelde moleculen zoals thiosulfaat en glutamylcysteïne.

Bepaalde plantensoorten hebben, naast glutathion, homologe moleculen die andere residuen dan glycine aan het C-terminale uiteinde hebben (homoglutathion), en die worden gekenmerkt door soortgelijke functies als die van het tripeptide in kwestie.

Ondanks het bestaan ​​van andere verbindingen die vergelijkbaar zijn met glutathion in verschillende organismen, is dit een van de "thiolen" die intracellulair in de hoogste concentratie worden aangetroffen.

De hoge verhouding die normaal bestaat tussen de gereduceerde vorm (GSH) en de geoxideerde vorm (GSSG) van glutathion is een ander onderscheidend kenmerk van dit molecuul.

Structuur

Glutathion of L-γ-glutamyl-L-cysteïnylglycine, zoals de naam al aangeeft, is samengesteld uit drie aminozuurresiduen: L-glutamaat, L-cysteïne en glycine. De cysteïne- en glycineresiduen zijn met elkaar verbonden via gewone peptidebindingen, dat wil zeggen tussen de α-carboxylgroep van het ene aminozuur en de α-aminogroep van het andere.

De binding die optreedt tussen glutamaat en cysteïne is echter niet typerend voor eiwitten, aangezien deze voorkomt tussen het γ-carboxylgedeelte van de R-groep van glutamaat en de α-aminogroep van cysteïne, dus deze binding is het wordt een γ-binding genoemd.

Dit kleine molecuul heeft een molecuulgewicht van iets meer dan 300 g / mol en de aanwezigheid van de γ-binding blijkt cruciaal te zijn voor de immuniteit van dit peptide tegen de werking van veel aminopeptidase-enzymen.

Kenmerken

Zoals gezegd is glutathion een eiwit dat deelneemt aan tal van cellulaire processen bij dieren, planten en bepaalde prokaryoten. In die zin is de algemene deelname aan:

-De processen van eiwitsynthese en afbraak

-De vorming van DNA-ribonucleotideprecursoren

-Regulatie van de activiteit van sommige enzymen

-Bescherming van cellen in aanwezigheid van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en andere vrije radicalen

-Signaaltransductie

-Genetische expressie en in

-Aptose of geprogrammeerde celdood

Co-enzym

Van glutathion is ook vastgesteld dat het bij veel enzymatische reacties als co-enzym functioneert, en een deel van het belang ervan hangt samen met het vermogen om aminozuren in de vorm van γ-glutamylaminozuren intracellulair te transporteren.

Het glutathion dat de cel kan verlaten (en dat doet het in zijn gereduceerde vorm) is in staat om deel te nemen aan oxidatiereductiereacties in de buurt van het plasmamembraan en de omringende celomgeving, die cellen beschermt tegen beschadiging door verschillende klassen oxidatiemiddelen.

Cysteïne opslag

Dit tripeptide functioneert ook als een opslagbron voor cysteïne en draagt ​​bij tot het behoud van de verminderde toestand van de sulfhydrylgroepen van de eiwitten in het celbinnenland en de ferro-toestand van de heemgroep van de eiwitten die de genoemde cofactor bevatten.

Eiwit vouwen

Wanneer het deelneemt aan het vouwen van eiwitten, lijkt het een belangrijke functie te hebben als reductiemiddel voor disulfidebruggen die zich ongepast hebben gevormd in eiwitstructuren, wat meestal het gevolg is van blootstelling aan oxidatiemiddelen zoals zuurstof, waterstofperoxide, peroxynitriet en enkele superoxiden.

Erytrocyt functie

In erytrocyten draagt ​​het gereduceerde glutathion (GSH) geproduceerd door het enzym glutathionreductase, dat gebruikmaakt van het NADPH geproduceerd door de pentosefosfaatroute, bij aan de verwijdering van waterstofperoxide door de reactie die wordt gekatalyseerd door een ander enzym: glutathion peroxidase, dat water en geoxideerd glutathion (GSSG) produceert.

De afbraak van waterstofperoxide en dus het voorkomen van de ophoping ervan in erytrocyten, verlengt de levensduur van deze cellen, aangezien het de oxidatieve schade vermijdt die kan optreden in het celmembraan en die kan eindigen in hemolyse.

Xenobiotisch metabolisme

Glutathion is ook een belangrijke speler in xenobiotisch metabolisme, dankzij de werking van glutathion-S-transferase-enzymen die glutathionconjugaten genereren die vervolgens intracellulair kunnen worden gemetaboliseerd.

Het is verstandig om te onthouden dat de term "xenobiotisch" wordt gebruikt om te verwijzen naar geneesmiddelen, milieuverontreinigende stoffen en chemische kankerverwekkende stoffen waaraan een organisme wordt blootgesteld.

Oxidatieve toestand van cellen

Omdat glutathion in twee vormen voorkomt, één gereduceerd en één geoxideerd, bepaalt de relatie tussen de twee moleculen de redoxtoestand van cellen. Als de GSH / GSSG-verhouding groter is dan 100, worden de cellen als gezond beschouwd, maar als deze in de buurt van 1 of 10 ligt, kan dit een indicator zijn dat de cellen zich in een staat van oxidatieve stress bevinden.

Biosynthese

Het glutathion tripeptide wordt in de cel gesynthetiseerd, zowel in planten als in dieren, door de werking van twee enzymen: (1) γ-glutamylcysteïne synthetase en (2) glutathionsynthetase (GSH synthetase), terwijl de afbraak of " ontleding ”hangt af van de werking van het enzym γ-glutamyltranspeptidase.

In plantenorganismen wordt elk van de enzymen gecodeerd door een enkel gen en defecten in elk van de proteïnen of hun coderende genen kunnen embryo-letaliteit veroorzaken.

Bij mensen, net als bij andere zoogdieren, is de lever de belangrijkste plaats van glutathionsynthese en -export, met name in levercellen (hepatocyten) die de veneuze kanalen omringen die bloed en andere stoffen van en naar het orgaan in vraag.

De de novo synthese van glutathion, de regeneratie of recycling ervan, vereist energie van ATP om plaats te vinden.

Gereduceerd glutathion (GSH)

Gereduceerd glutathion is afgeleid van de aminozuren glycine, glutamaat en cysteïne, zoals reeds vermeld, en de synthese ervan begint met de activering (met behulp van ATP) van de γ-carboxylgroep van glutamaat (van de R-groep) om een ​​acylfosfaattussenproduct te vormen, dat het wordt aangevallen door de α-aminogroep van cysteïne.

Deze eerste condensatiereactie van twee aminozuren wordt gekatalyseerd door γ-glutamylcysteïne synthetase en wordt gewoonlijk beïnvloed door de intracellulaire beschikbaarheid van de aminozuren glutamaat en cysteïne.

Het aldus gevormde dipeptide wordt vervolgens gecondenseerd met een glycinemolecuul dankzij de werking van GSH-synthetase. Tijdens deze reactie vindt ook een activering met ATP van de α-carboxylgroep van cysteïne plaats om een ​​acylfosfaat te vormen en zo de reactie met het glycineresidu te bevorderen.

Geoxideerd glutathion (GSSG)

Wanneer gereduceerd glutathion deelneemt aan oxidatie-reductiereacties, bestaat de geoxideerde vorm in feite uit twee glutathionmoleculen die met elkaar verbonden zijn via disulfidebruggen; het is om deze reden dat de geoxideerde vorm wordt afgekort met het acroniem "GSSG".

De vorming van de geoxideerde soort glutathion hangt af van een enzym dat bekend staat als glutathionperoxidase of GSH-peroxidase, een peroxidase dat een selenocysteïne bevat (een cysteïneresidu dat in plaats van een zwavelatoom een ​​seleniumatoom heeft) op zijn plaats. actief.

De onderlinge omzetting tussen de geoxideerde en gereduceerde vormen vindt plaats dankzij de deelname van een GSSG-reductase of glutathionreductase, dat NAPDH gebruikt om de reductie van GSSG in aanwezigheid van zuurstof te katalyseren, met de gelijktijdige vorming van waterstofperoxide.

Voordelen van de inname

Glutathion kan oraal, topisch, intraveneus, intranasaal of verneveld worden toegediend, om bijvoorbeeld de systemische concentratie te verhogen bij patiënten die lijden aan oxidatieve stress.

Kanker

Onderzoek naar de orale toediening van glutathion suggereert dat het nemen van glutathion het risico op mondkanker kan verminderen en dat het, wanneer het samen met oxidatieve chemotherapeutica wordt toegediend, de negatieve effecten van therapie bij kankerpatiënten vermindert.

HIV

Over het algemeen hebben patiënten die zijn geïnfecteerd met het verworven immunodeficiëntievirus (HIV) intracellulaire glutathiontekorten in zowel rode bloedcellen als T-cellen en monocyten, wat hun correcte werking bepaalt.

In een onderzoek van Morris et al. Werd aangetoond dat de toevoer van glutathion aan macrofagen van HIV-positieve patiënten de functie van deze cellen aanzienlijk verbeterde, vooral tegen infecties met opportunistische pathogenen zoals M. tuberculosis.

Spieractiviteit

Andere studies hebben te maken met de verbetering van spiercontractiele activiteit, antioxidatieve afweer en oxidatieve schade veroorzaakt als reactie op ischemie / reperfusieletsel na orale toediening van GSH tijdens fysieke weerstandstraining.

Leverpathologieën

Op zijn beurt werd overwogen dat de inname of intraveneuze toediening ervan functies heeft bij het voorkomen van de voortgang van sommige soorten kanker en bij het verminderen van de cellulaire schade die optreedt als gevolg van bepaalde hepatische pathologieën.

Antioxidant

Ondanks het feit dat niet alle gerapporteerde onderzoeken zijn uitgevoerd bij menselijke patiënten, maar meestal dierproeven zijn (meestal muizen), bevestigen de resultaten die in sommige klinische onderzoeken zijn verkregen de effectiviteit van exogeen glutathion als antioxidant.

Om deze reden wordt het gebruikt voor de behandeling van cataract en glaucoom, als een "anti-verouderings" -product, voor de behandeling van hepatitis, talrijke hartaandoeningen, geheugenverlies en om het immuunsysteem te versterken, en voor de zuivering na vergiftiging met zware metalen en medicijnen.

"Absorptie"

Exogeen toegediend glutathion kan de cellen niet binnendringen tenzij het wordt gehydrolyseerd tot de samenstellende aminozuren. Daarom is het directe effect van de toediening (oraal of intraveneus) van deze verbinding de toename van de intracellulaire concentratie van GSH dankzij de bijdrage van de aminozuren die nodig zijn voor de synthese en die effectief naar het cytosol kunnen worden getransporteerd.

Bijwerkingen

Hoewel de inname van glutathion als "veilig" of onschadelijk wordt beschouwd, zijn er niet genoeg onderzoeken gedaan naar de bijwerkingen ervan.

Uit de weinige gerapporteerde onderzoeken is echter bekend dat het negatieve effecten kan hebben die het gevolg zijn van interactie met andere geneesmiddelen en die schadelijk kunnen zijn voor de gezondheid in verschillende fysiologische contexten.

Als het langdurig wordt ingenomen, lijkt het erop dat ze werken bij de overmatige verlaging van het zinkgehalte en bovendien, als het wordt ingeademd, kan het ernstige astma-aanvallen veroorzaken bij astmapatiënten.

Referenties

1. Allen, J., en Bradley, R. (2011). Effecten van orale glutathionsuppletie op systemische oxidatieve stressbiomarkers bij menselijke vrijwilligers. The Journal of Alternative and Complementary Medicine, 17 (9), 827-833.
2. Conklin, KA (2009). Dieetantioxidanten tijdens kankerchemotherapie: impact op chemotherapeutische effectiviteit en ontwikkeling van bijwerkingen. Voeding en kanker, 37 (1), 1–18.
3. Meister, A. (1988). Metabolisme van glutathion en de selectieve wijziging ervan. The Journal of Biological Chemistry, 263 (33), 17205-17208.
4. Meister, A., & Anderson, ME (1983). Glutathion. Ann. Rev Biochem. , 52, 711-760.
5. Morris, D., Guerra, C., Khurasany, M., Guilford, F., en Saviola, B. (2013). Glutathionsuppletie verbetert de macrofaagfuncties bij HIV. Journal of Interferon & Cytokine Research, 11.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Harper's Illustrated Biochemistry (28e ed.). McGraw-Hill Medical.
7. Nelson, DL en Cox, MM (2009). Lehninger Principles of Biochemistry. Omega Editions (5e ed.). https://doi.org/10.1007/s13398-014-0173-7.2
8. Noctor, G., Mhamdi, A., Chaouch, S., Han, YI, Neukermans, J., Marquez-garcia, B.,… Foyer, CH (2012). Glutathion in planten: een geïntegreerd overzicht. Plant, Cell & Environment, 35, 454-484.
9. Pizzorno, J. (2014). Glutathion! Investigative Medicine, 13 (1), 8–12.
10. Qanungo, S., Starke, DW, Pai, H. V, Mieyal, JJ, en Nieminen, A. (2007). Glutathionsuppletie versterkt hypoxische apoptose door S-glutathionylering van p65-NFkB. The Journal of Biological Chemistry, 282 (25), 18427-18436.
11. Ramires, PR en Ji, LL (2001). Suppletie en training met glutathion verhoogt in vivo de myocardiale weerstand tegen ischemie-reperfusie. Ann. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , 281, 679-688.
12. Sies, H. (2000). Glutathion en zijn rol in cellulaire functies. Free Radical Biology & Medicine R, 27 (99), 916-921.
13. Wu, G., Fang, Y., Yang, S., Lupton, JR, & Turner, ND (2004). Metabolisme van glutathion en de gevolgen ervan voor de gezondheid. American Society for Nutritional Sciences, 489-492.