CHOLECYSTOKININE: KENMERKEN, STRUCTUUR, FUNCTIES - BIOLOGIE - 2026

Het cholecystokinine (CCK) is een dierlijk hormoon dat betrokken is bij de regulatie van de gastro-intestinale fysiologie. Het werkt als een remmer van voedselopname en maaglediging, het stimuleert ook de afscheiding van pancreasenzymen en de samentrekking van de galblaas.

Het werd voor het eerst beschreven in 1928 in de darmafscheidingen van katten en honden. Het duurde echter tot 1962 voordat het werd geïsoleerd en gekarakteriseerd uit de darmen van varkens, waarmee werd vastgesteld dat het een peptide is dat in staat is de samentrekking van de galblaas en de afscheiding van pancreasenzymen te induceren.

Cholecystokinine. Afbeelding via: https://conbetodefinicion.de

Na zijn ontdekking werd cholecystokinine, samen met gastrine en secretine, onderdeel van het hormonale trio dat deelneemt aan de verschillende gastro-intestinale functies, hoewel het ook functioneert als groeifactor, neurotransmitter, vruchtbaarheidsfactor van het sperma, enz.

Net als gastrine behoort dit hormoon tot de familie van neuro-endocriene peptiden, gekenmerkt door de identiteit van het C-terminale uiteinde, waar al zijn biologische eigenschappen en effecten aanwezig zijn.

Cholecystokinine wordt overvloedig geproduceerd door endocriene cellen in het slijmvlies van de twaalfvingerige darm en jejunum (delen van de dunne darm) van veel zoogdieren, evenals door vele enterische zenuwen (die geassocieerd zijn met het spijsverteringsstelsel) en neuronen van het centrale zenuwstelsel en perifere.

Net als veel andere hormonen is cholecystokinine betrokken bij verschillende complexe pathologische aandoeningen, vooral bij kankertumoren.

Kenmerken en structuur

Rijpe cholecystokinine is een peptide dat verschillende lengtes kan hebben, afhankelijk van de enzymatische verwerking van de precursorvorm, die wordt gemedieerd door specifieke proteasen. De bekendste vormen van het hormoon zijn CCK-33, CCK-58, CCK-39 en CCK-8.

Deze peptiden ondergaan daaropvolgende posttranslationele modificaties die te maken hebben met de toevoeging van sulfaten aan tyrosineresiduen, de amidering van C-terminale fenylalanines en de selectieve verwijdering van enkele specifieke aminozuurresiduen aan beide uiteinden van het peptide.

Een dergelijk peptidehormoon behoort tot de familie van regulerende peptiden die een sterk geconserveerde C-terminale sequentie bezitten. Het bevat zijn actieve site en zijn activiteit hangt meestal af van de aanwezigheid van zwavelresiduen.

Een nauw verwant peptidehormoon, gastrine, behoort ook tot deze familie van peptiden, evenals andere peptiden die worden aangetroffen in kikkers en protochordaten.

In de literatuur wordt cholecystokinine beschreven als een galblaascontractie-peptide en wordt gekenmerkt door de C-terminale sequentie die is samengesteld uit 7 aminozuren, namelijk: Tyr-Met-X-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, waarbij X, bij zoogdieren, altijd een glycineresidu (Gly) is.

Productie

Cholecystokinine wordt gesynthetiseerd en afgegeven in meerdere moleculaire isovormen, maar er is slechts één mRNA-molecuul gevonden, dus wordt aangenomen dat het verschillende post-transcriptionele bewerkingen doorloopt.

Deze boodschapper is in gelijke verhoudingen zowel in de hersenen als in het darmslijmvlies aangetroffen, wat betekent dat zijn functies in het zenuwstelsel net zo belangrijk zijn als in het spijsverteringsstelsel, hoewel ze in het eerste nog niet volledig worden begrepen.

Bij mensen wordt het coderende gen voor dit peptide op chromosoom 3 gevonden. Het bestaat uit vijf exons en er zijn verschillende regulerende elementen onder de eerste 100 bp.

Deze omvatten een E-box-element (voor de binding van transcriptiefactoren), een regio die rijk is aan GC-herhalingen en een cAMP-responselement.

Het boodschapper-RNA dat van dit gen wordt getranscribeerd, is ongeveer 1.511 bp en codeert voor een precursorpeptide van 115 aminozuurresiduen dat bekend staat als pre-pro-CCK .

Het eerste deel van het pre-pro-CCK-molecuul is samengesteld uit een signaalpeptide en het tweede deel komt overeen met een spacerpeptide, waarvan de sequentie sterk varieert tussen soorten.

De bioactieve peptiden van cholecystokinine zijn afgeleid van het laatste deel van 58 aminozuurresiduen, dat sterk geconserveerd is tussen verschillende soorten.

De verwerking van precursormoleculen is celspecifiek. Dit betekent dat, afhankelijk van het weefsel waarin het CCK-gen tot expressie wordt gebracht, mengsels van CCK-peptiden worden gevonden met verschillende lengtes en posttranslationele modificaties.

Dergelijke verwerking vindt normaal gesproken plaats op plaatsen met gezwavelde monobasische residuen, die bepalend zijn voor binding met hun specifieke receptoren, vooral met de zogenaamde CCK1, die wordt aangetroffen in de mesenteriale plexus, in de voorste hypofyse en in sommige delen van de hersenen.

Waar wordt het precursorpeptide geproduceerd?

De I-cellen van de dunne darm zijn verantwoordelijk voor de afscheiding van cholecystokinine in dit compartiment, via hun apicale membranen, die in direct contact staan ​​met het darmslijmvlies en via specifieke secretoire "korrels".

In het zenuwstelsel wordt cholecystokinine geproduceerd door sommige medullaire bijniercellen en door sommige hypofysecellen.

De hersenen zijn het orgaan dat het meeste cholecystokinine in het lichaam van een zoogdier produceert en de neuronen die het produceren zijn overvloediger dan die welke andere neuropeptiden produceren.

Er zijn ook talrijke cholecystokinine-producerende zenuwen in de dikke darm, voornamelijk in de cirkelvormige spierlaag, dus wordt ervoor gezorgd dat dit hormoon ook effecten heeft op de excitatie van de gladde spieren van de dikke darm.

Productiestimulatie

Het vrijkomen van cholecystokinine kan onder meer worden gestimuleerd door de aanwezigheid van vetzuren en eiwitten in de dunne darm, met name door vetzuren met lange ketens en aromatische L-aminozuren.

Werkingsmechanisme

De effecten van cholecystokininepeptiden zijn gerelateerd aan hun interactie met twee specifieke receptoren: CCK-A (" a limenticio" receptor ) en CCK-B ("hersenen" receptor, uit het Engels " B rain").

De CCK-A-receptor is degene die deelneemt aan de samentrekking van de galblaas, aan de ontspanning van de sfincter van Oddi, aan de groei van de alvleesklier en de stimulatie van de afscheiding van spijsverteringsenzymen, aan het vertragen van de maaglediging en aan de remming. van maagzuursecretie.

Cholecystokinine-peptiden die sulfaat- en amidegroepen bevatten, worden herkend door CCK-A-receptoren en binden daaraan met hoge affiniteit. CCK-B-type receptoren reageren minder effectief en binden niet met zoveel affiniteit aan zwavelpeptiden.

Cholecystokinine komt vrij uit de darm na voedselinname en activeert receptoren (CCK 1) in de nervus vagus die het gevoel van 'volheid' of 'verzadiging' overbrengen naar de hersenen, die verantwoordelijk zijn voor het beëindigen van het gedrag van voeding.

Zowel cholecystokinine als gastrine (een ander verwant hormoon) kunnen worden afgegeven in de bloedbaan of in het darmlumen, waarbij paracriene, autocriene en exocriene functies worden uitgeoefend, niet alleen in het zenuwstelsel, maar ook rechtstreeks in het spijsverteringsstelsel.

De associatie met deze receptoren zet de hormonale responscascade op gang die vooral te maken heeft met de hydrolyse van fosfatidylinositolmoleculen.

Kenmerken

Bij de spijsvertering

Zoals eerder vermeld, werd cholecystokinine aanvankelijk beschreven als een hormoon waarvan de belangrijkste functies verband hielden met de fysiologie van het spijsverteringsstelsel.

Hoewel het tegenwoordig bekend is dat het deelneemt aan vele andere processen in de ontwikkeling en fysiologie van dieren, is een van de belangrijkste functies het stimuleren van de samentrekking (afname van het volume) van de galblaas.

Zijn exocriene functies omvatten ook de stimulatie van de afscheiding van spijsverterings-pancreasenzymen, en daarom is het indirect betrokken bij de vertering en opname van voedsel (voeding), vooral bij zoogdieren.

Dit kleine peptidehormoon neemt ook deel aan de remming van het ledigen van de maag door samentrekking van de pylorussfincter en ontspanning van de proximale maag door de nervus vagus, hetgeen experimenteel is aangetoond bij ratten, mensen en niet-mensachtige primaten.

Afhankelijk van het soort zoogdier dat in aanmerking wordt genomen, heeft cholecystokinine remmende of stimulerende effecten op de maagzuursecretie en draagt ​​het positief of negatief bij aan andere verwante hormonen zoals gastrine.

Andere functies

Naast de gastro-intestinale functies, neemt cholecystokinine deel aan het zenuwstelsel door de remmende effecten van dopamine, een neurotransmitter van het centrale zenuwstelsel, te versterken of te versterken.

Op dezelfde manier verhoogt cholecystokinine de ademhaling en bloeddruk in het cardiovasculaire systeem van knaagdieren.

Exogeen toegediend in proefdieren, induceert dit peptidehormoon een hypothermische toestand door de werking van neuronen die reageren op hoge temperaturen te versterken en neuronen die reageren op kou te remmen.

Andere functies hebben onder meer te maken met het vrijkomen van verschillende neurotransmitters, het reguleren van de groei van de alvleesklier, het induceren van de groei van carcinomen, het rijpen van zaadcellen in de teelballen.

Gerelateerde ziekten

Verschillende auteurs hebben de aanwezigheid van variabele hoeveelheden cholecystokinine vastgesteld in verschillende endocriene tumoren, vooral bij hypofysetumoren, bij schildkliercarcinomen, bij pancreastumoren en bij Ewing-sarcomen.

Hoge concentraties van dit hormoon in bepaalde tumoren produceren het zogenaamde "CCKomas" -syndroom, aanvankelijk beschreven bij dieren en later bevestigd bij mensen.

Pancreaskanker en pancreatitis zijn ook gerelateerd aan cholecystokinine, aangezien dit betrokken is bij de normale groei en een deel van de exocriene stimulatie voor de afscheiding van spijsverteringsenzymen.

Er is vastgesteld dat de rol van cholecystokinine bij deze pathologische aandoeningen te maken heeft met de overexpressie van zijn receptoren (CCK-A en CCK-B), waardoor dit hormoon zijn functie kan uitoefenen, zelfs als het door cellen tot overexpressie wordt gebracht. tumorachtig.

Referenties

1. Crawley, JN en Corwin, RL (1994). Biologische werking van cholecystokinine. Peptides, 15 (4), 731-755.
2. Dockray, GJ (2012). Cholecystokinine. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, 19 (1), 8–12.
3. Guilloteau, P., Le Meuth-Metzinger, V., Morisset, J., & Zabielski, R. (2006). Gastrine, cholecystokinine en maagdarmkanaalfuncties bij zoogdieren. Nutrition Research Reviews, 19 (2), 254–283.
4. Jens F. Rehfeld, Lennart Friis-Hansen, Jens P. Goetze en Thomas VO Hansen. (2007). De biologie van cholecystokinine en gastrinepeptiden. Actuele onderwerpen in medicinale chemie, 7 (12), 1154-1165.
5. Keller, J. (2015). Gastro-intestinale spijsvertering en absorptie. In Essentials of Medical Biochemistry (2e ed., Pp. 137-164). Elsevier Inc.
6. Rehfeld, JF (2017). Cholecystokinine - Van lokaal darmhormoon tot alomtegenwoordige boodschapper. Frontiers in Endocrinology, 8, 1-8.
7. Rehfeld, JF, Federspiel, B., Agersnap, M., Knigge, U., & Bardram, L. (2016). Het blootleggen en karakteriseren van een CCKoma-syndroom bij enteropancreatische neuro-endocriene tumorpatiënten. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 51 (10), 1172-1178.
8. Sekiguchi, T. (2016). Cholecystokinine. In Handbook of Hormones (pp. 177–178). Elsevier Inc.
9. Smith, JP en Solomon, TE (2014). Cholecystokinine en alvleesklierkanker: de kip of het ei? American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology, 306 (2), 1-46.