CYTOKINES: FUNCTIES, TYPEN EN RECEPTOREN - BIOLOGIE - 2025

De cytokine of cytokinen zijn kleine signaaleiwitten (sommige auteurs noemen dit peptiden) die veel biologische functies reguleren, waarvan vele gerelateerd zijn aan het immuunsysteem, hematopoëse, weefselherstel en cellulaire proliferatie.

De term "cytokine" groepeert een groot aantal eiwitten die sterk verschillende structurele en functionele kenmerken hebben, en betekent min of meer "factoren die door cellen worden geproduceerd", aangezien hun synthese niet beperkt is tot een enkel type cel in het lichaam.

Ciokine-vrijgaveproces (Bron: www.scientificaimations.com / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) via Wikimedia Commons)

Deze eiwitten worden in hoge concentraties geproduceerd en uitgescheiden door verschillende celtypen bij dieren en kunnen nabijgelegen cellen aantasten, en daarom wordt gezegd dat ze "paracriene" signaalfuncties uitoefenen.

Ze kunnen ook op afstand werken door de uitscheiding van oplosbare factoren in de bloedbaan te induceren (endocriene of systemische functie) en kunnen zelfs rechtstreeks inwerken op de cel die ze synthetiseert (autocriene functie).

Cytokinen worden gezien als "symbolen" van een gespecialiseerde taal, waarvan de betekenis afhangt van de context waarin ze worden uitgedrukt en van de ene plaats naar de andere worden gestuurd.

De eerste beschreven cytokinen waren lymfokinen, oplosbare producten die door lymfocyten worden geproduceerd als reactie op polyklonale en specifieke antigenen; deze vertegenwoordigen een belangrijke groep immuunresponsfactoren.

Cytokine-functies

Cytokinen zijn oplosbare glycoproteïnen (ze zijn niet van het type immunoglobuline) van kleine omvang (tot 40 kDa) die worden geproduceerd en vrijgegeven door verschillende soorten cellen in het lichaam, ze kunnen lokale of externe acties hebben, die ze uitoefenen in piek- of nanomolaire concentraties.

Communicatie in het immuunsysteem

De meest opvallende functie van cytokines is hun deelname aan de communicatie tussen de verschillende componenten van het immuunsysteem en de uitwisseling van informatie tussen deze componenten en de andere cellen van het lichaam (intercellulaire signalering).

Met andere woorden, vrijwel alle immuunfuncties zijn afhankelijk van de biologische activiteit van deze systemische "boodschappers".

Cytokinen vertonen een breed scala aan immunologische functies, zowel effector als regulerend, en hun effecten op het niveau van weefsels en biologische systemen, in de meeste organismen waarin ze worden geproduceerd, kunnen buitengewoon uitgebreid en complex zijn.

Het zijn zulke belangrijke immunologische effectoren dat het type cytokine dat wordt geproduceerd tijdens de immuunrespons op een stimulus in eerste instantie bepaalt of de respons cytotoxisch, humoraal, cellulair of allergisch zal zijn.

Bescherming tegen virussen

Ze zijn nauw betrokken bij ontstekingsprocessen en bij de verdediging tegen infecties van virale oorsprong; ze nemen deel aan de presentatie van antigenen, aan de differentiatie van het beenmerg, aan de activering en rekrutering van cellen, aan de expressie van cellulaire adhesiemoleculen, enz.

Cytokinen nemen dus niet alleen deel aan de immuunafweer van het lichaam, maar ook aan "normale", fysiologische en metabolische processen, waardoor ze beide aspecten van cellulair en organisch leven integreren.

Groeifactoren

Veel auteurs zijn van mening dat deze eiwitten zich gedragen als groeifactoren, aangezien vertegenwoordigers zoals tumornecrosefactor (TNF), lymfokinen, interleukinen en interferonen (IFN's) actief gerelateerd zijn aan celproliferatie, dood, differentiatie en ontwikkeling in verschillende lichaamscontexten.

Deze video toont een animatie waarin een macrofaag bacteriën opneemt en later cytokines afgeeft:

Cytokines en hormonen?

Verschillende wetenschappers maken een analogie tussen cytokines en hormonen, maar dit is om enkele belangrijke redenen niet helemaal correct:

- Hormonen worden gesynthetiseerd en vrijgegeven door zeer gespecialiseerde weefsels, terwijl cytokines worden geproduceerd door een groot aantal verschillende cellen in het lichaam.

- Hormonen zijn het primaire synthetische product van de gespecialiseerde cellen die ze produceren, terwijl cytokinen slechts een kleine hoeveelheid vertegenwoordigen van de producten die door een cel worden gesynthetiseerd.

- De expressie van hormonen vindt plaats als reactie op homeostatische controlesignalen (waarvan sommige afhankelijk zijn van de circadiane cyclus), maar cytokinen worden daarentegen alleen uitgedrukt als ze specifiek worden gestimuleerd door gebeurtenissen die "schadelijk" zijn voor het celleven.

Soorten cytokines

Veel cytokines werden aanvankelijk beschreven op basis van hun belangrijkste biologische functies, maar worden tegenwoordig vooral gekenmerkt door hun structuur, aangezien ze een grote diversiteit aan functies kunnen uitoefenen die moeilijk in een korte epitheton samen te vatten zijn.

De huidige classificatie van deze eiwitten hangt echter af van verschillende parameters: sommige zijn geïdentificeerd volgens de "numerieke volgorde" van hun ontdekking, op basis van een bepaalde functionele activiteit, volgens hun deelname aan ontstekingsreacties, volgens zijn primaire cellulaire oorsprong en volgens zijn structurele gelijkenis met andere verwante moleculen.

Aldus delen leden van een "superfamilie" van cytokinen kenmerken zoals sequentiehomologieën, reciproke receptorsystemen, enz., Hoewel niet noodzakelijkerwijs structurele gelijkenis. Enkele families zijn bekend:

- De TNF-familie - TNF-receptoren (Tumornecrosefactor), waaronder immunoregulerende cytokines zoals tumornecrosefactor (TNF), lymfotoxines en sommige cellulaire liganden zoals CD40L (bemiddelt bij de activering van B- en T-lymfocyten ) en FasL of CD95 (bevordert geprogrammeerde celdood).

- De IL-1 / IL-1-receptorfamilie (interleukine), een groep waarin de cytokines IL-1β, IL-1α, IL-18, IL-33 en IL-36 zijn geclassificeerd, evenals receptorantagonisten, bekend als IL-1RA, IL-38 en het ontstekingsremmende cytokine IL-37 (bemiddelt fysiologische en verdedigingsfuncties).

- De IL-1 / IL-1-receptorfamilie omvat ook Toll-like receptoren (TLR's), die fungeren als moleculen van het aangeboren immuunsysteem voor de herkenning van moleculaire patronen geassocieerd met soorten microbieel.

Bepaalde teksten van verwante wetenschappelijke literatuur groeperen cytokinen volgens hun productielocatie in "mononucleaire fagocyt-afgeleide cytokinen" en "T-lymfocyt-afgeleide cytokinen". Ze scheiden ze ook in relatie tot de reacties die ze veroorzaken: cytotoxisch (antiviraal en antikanker), humoraal, cellulair of allergisch; naast degenen die immunosuppressief zijn.

- Volgens de ontstekingsreactie

Afhankelijk van het feit of ze al dan niet ontstekingsreacties of reacties bevorderen, worden cytokines ingedeeld in pro-inflammatoire cytokines en anti-inflammatoire cytokines.

Pro-inflammatoire cytokines

Ontsteking gemedieerd door deze cytokinen bestaat uit een cascade van expressie van genproducten die gewoonlijk niet tot expressie komen bij een gezond mens.

Hoewel bepaalde endotoxinen en andere 'ontstekings'-producten in staat zijn om de expressie van deze' pro-inflammatoire 'genen op gang te brengen, zijn de cytokinen IL-1 en TNF, en zelfs IFN-γ-interferon, bijzonder effectief in hun stimulatie. waarvan wordt gezegd dat ze de belangrijkste pro-inflammatoire cytokines zijn.

Structuur van de menselijke bèta-inferteron (Bron: via Wikimedia Commons)

Ongeacht of het ontstekingsproces werd veroorzaakt door infectie, trauma, ischemie, geactiveerde T-cellen of een toxine, deze twee moleculen werken synergetisch om de cascade van ontstekingsmediatoren op gang te brengen.

Ontstekingsremmende cytokines

Deze eiwitten blokkeren daarentegen het ontstekingsproces of onderdrukken de intensiteit waarmee het optreedt. Onderdeel van deze groep zijn de interleukines IL-4, IL-10, IL-13 en transforming growth factor (TGF) -β (die de productie van IL-1 en TNF blokkeert).

Er zijn ook IL-6 - geproduceerd door B-cellen, T-cellen en monocyten - en IL-11 - geproduceerd door stromale cellen en fibroblasten.

Op basis van het bovenstaande wordt gezegd dat de ontwikkeling van een ziekte (op korte of lange termijn) in hoge mate afhangt van de 'balans' tussen de effecten van pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines.

Sommige onderzoeken suggereren zelfs dat de gevoeligheid voor bepaalde ziekten genetisch bepaald wordt door het evenwicht in de expressie van de genen die coderen voor de twee typen cytokinen.

Een pathologische aandoening vordert dan wanneer ontstekingsremmende mediatoren een controle bieden die niet voldoende is om pro-inflammatoire activiteit te blokkeren (bij ziekten die worden gecontroleerd door het immuunsysteem) of wanneer de controle overdreven is en uiteindelijk de immuunrespons remt, waardoor de gastheer het risico op een systemische infectie.

Ontvangers

Een essentieel onderdeel van de functie van elk cytokine is de interactie en associatie met een receptorpaar (ligand-receptor-interactie).

Sommige auteurs classificeren cytokines volgens het type receptor waaraan ze binden, wat kan zijn:

- Type I (van de hematopoëtinefamilie)

- Type II (van de interferon-familie)

- De familie van receptoren van TNF-eiwitten (tumornecrosefactor)

- IL-1-receptoren

- Toll-type receptoren

- IL-17-receptoren

- Tyrosinekinasereceptoren

- Familie van transformerende groeifactor receptor serinekinasen

Type I (van de hematopoëtinefamilie)

Hormonen (erytropoëtine (EPO), trombopoëtine (TPO) en leptine) en cytokinen zoals granulocytkoloniestimulerende factoren (G-CSF's), de stimulerende middelen van macrofaag granulocyt kolonies (GM-CSF's) en de interleukines IL-2 tot IL-7, IL-9, IL-11 tot IL-13, IL-15, IL-21, IL-23, IL-27, IL- 31 en IL-35.

Deze "type I" -cytokinen worden gekenmerkt door de gelijkenis die ze delen in hun sequenties, aangezien elk vier antiparallelle alfa-helices bevat met twee verbindingen of lussen, een korte en een lange, die structureel "gerangschikt" zijn in een "up-up configuratie". ”En“ down-down ”.

Type II (uit de interferon-familie)

Deze receptoren zijn gebonden door interferon IFN-α / β, IFN-γ, interleukines IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 en IL-28 aan IL- 30.

Het zijn heterodimeren die zijn samengesteld uit twee subeenheden die bekend staan ​​als IFNAR1 en IFNAR2, die overeenkomsten vertonen met sommige motiefsequenties in receptoren van type I. Ze werken voornamelijk met antivirale cytokines.

IL-1 en Toll-like receptoren (TLR)

Ze zijn geassocieerd met reacties die worden veroorzaakt door interleukine IL-1α / β, IL-18, IL-33 en IL-36 op IL-38.

Transformerende groeifactor receptor serine kinase familie

Deze familie van cytokinereceptoren is gerelateerd aan de respons van de eiwitten TGF-β1, TGF-β2 en TGF-β3, die worden geproduceerd door T-cellen, macrofagen en andere cellen in het lichaam.

Referenties

1. Borish, LC en Steinke, JW (2003). 2. Cytokinen en chemokinen. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 111 (2), S460-S475.
2. Cavaillon, JM (1994). Cytokinen en macrofagen. Biogeneeskunde en farmacotherapie, 48 (10), 445-453.
3. Dinarello, CA (2000). Pro-inflammatoire cytokines. Borst, 118 (2), 503-508.
4. Nathan, C., en Sporn, M. (1991). Cytokines in context. The Journal of cell biology, 113 (5), 981-986.
5. Opal, SM en DePalo, VA (2000). Ontstekingsremmende cytokines. Borst, 117 (4), 1162-1172.
6. O'Shea, JJ, Gadina, M., & Siegel, RM (2019). Cytokinen en cytokinereceptoren. In Clinical immunology (pp. 127-155). Alleen contentrepository!.