De cyclo-oxygenases (COXs), ook bekend als Prostaglandine H-synthases of prostaglandine-endoperoxide synthases, oxygenases zijn enzymen die behoren tot de vetzuurmyeloperoxidase-superfamilie en worden aangetroffen in alle gewervelde dieren.
Cyclo-oxygenasen zijn bifunctionele enzymen, aangezien ze twee verschillende katalytische activiteiten hebben: een cyclo-oxygenase-activiteit en een peroxidase-activiteit, waardoor ze bis-oxygenatie en de reductie van arachidonzuur tot prostaglandine kunnen katalyseren.
Reactie gekatalyseerd door cyclooxygenase-enzymen (Bron: Pancrat via Wikimedia Commons)
Ze zijn niet gevonden in planten, insecten of eencellige organismen, maar in gewervelde cellen bevinden deze enzymen zich voornamelijk in het membraan van het endoplasmatisch reticulum, met rapporten over hun aanwezigheid in de nucleaire envelop, lipidenlichamen, mitochondriën, draadvormige structuren , blaasjes, etc.
De eerste detecties van de producten die door cyclo-oxygenasen werden gesynthetiseerd, werden gedaan in zaadvloeistoffen. Daarom werd aanvankelijk gedacht dat het stoffen waren die in de prostaat werden geproduceerd, en daarom werden ze "prostaglandinen" genoemd.
Tegenwoordig is bekend dat prostaglandinen worden gesynthetiseerd in alle weefsels van gewervelde dieren en zelfs in organismen die geen prostaatklieren hebben, en dat de verschillende isomeren van deze moleculen verschillende functies hebben in verschillende fysiologische en pathologische processen, zoals koorts, gevoeligheid voor pijn of algesie, ontsteking, trombose, mitogenese, vasodilatatie en vasoconstrictie, ovulatie. nierfunctie, etc.
Soorten
Het bestaan van twee soorten cyclo-oxygenases is gemeld bij gewervelde dieren. De eerste die ontdekt en gezuiverd is, staat bekend als COX-1 of kortweg COX, en het werd voor het eerst gezuiverd in 1976 uit de zaadblaasjes van schapen en koeien.
De tweede cyclo-oxygenase die onder eukaryoten werd ontdekt, was COX-2 in 1991. Tot op heden is aangetoond dat alle gewervelde dieren, inclusief kraakbeenvissen, beenvissen, vogels en zoogdieren, twee genen bezitten die coderen voor enzymen. COX.
Een van hen, COX-1, codeert voor cyclo-oxygenase 1, dat constitutief is, terwijl het COX-2-gen codeert voor induceerbaar cyclo-oxygenase 2.
Kenmerken van beide genen en hun enzymproducten
De COX-1- en COX-2-enzymen lijken veel op elkaar, waarvan wordt aangenomen dat er 60-65% gelijkenis is tussen hun aminozuursequenties.
De orthologe COX-1-genen (genen in verschillende soorten die dezelfde oorsprong hebben) in alle soorten gewervelde dieren produceren COX-1-eiwitten die tot 95% van de identiteit van hun aminozuursequenties delen, wat ook geldt voor de orthologen van COX-2, waarvan de producten 70-90% identiteit delen.
Cnidarians en zee-squirts hebben ook twee COX-genen, maar deze verschillen van die van andere dieren, dus sommige auteurs veronderstellen dat deze genen kunnen zijn ontstaan in onafhankelijke duplicatiegebeurtenissen van dezelfde gemeenschappelijke voorouder.
COX-1
Het COX-1-gen weegt ongeveer 22 kb en wordt constitutief tot expressie gebracht om te coderen voor het COX-1-eiwit, dat min of meer 600 aminozuurresiduen heeft voordat het wordt verwerkt, aangezien het een hydrofoob signaalpeptide heeft na verwijdering waarvan het een eiwit van ongeveer 576 oplevert aminozuren.
Dit eiwit wordt voornamelijk aangetroffen in het endoplasmatisch reticulum en de algemene structuur heeft de vorm van een homodimeer, dat wil zeggen twee identieke polypeptideketens die associëren om het actieve eiwit te vormen.
COX-2
Het COX -2-gen daarentegen weegt ongeveer 8 kb en de expressie ervan wordt geïnduceerd door cytokinen, groeifactoren en andere stoffen. Het codeert voor het COX-2-enzym dat, inclusief het signaalpeptide, 604 aminozuurresiduen en 581 heeft na verwerking.
Dit enzym is ook homodimeer en wordt aangetroffen tussen het endoplasmatisch reticulum en de nucleaire envelop.
Moleculaire structuur van cyclo-oxygenase type 2 (COX-2) (Bron: Cytochrome c op Engelse Wikipedia via Wikimedia Commons)
Uit de analyse van hun structuren is vastgesteld dat de enzymen COX-1 en COX-2 aan hun N-terminale uiteinde en op de plaats naast het signaalpeptide een unieke 'module' van epidermale groeifactor (EGF, van de Engelse epidermale groeifactor).
In deze module zijn er sterk geconserveerde disulfidebindingen of bruggen, die functioneren als een "dimerisatiedomein" tussen de twee polypeptiden van elk homodimeer enzym.
Eiwitten hebben ook amfipatische helices die verankering aan een van de lagen van het membraan vergemakkelijken. Bovendien heeft het katalytische domein van beide twee actieve sites, één met cyclo-oxygenase-activiteit en de andere met peroxidase-activiteit.
Beide enzymen zijn sterk geconserveerde eiwitten, met weinig significante verschillen tussen verschillende soorten met betrekking tot dimerisatie en membraanbindingsmechanismen, evenals enkele kenmerken van hun katalytische domeinen.
De COX-eiwitten hebben bovendien glycosyleringsplaatsen die essentieel zijn voor hun functie en die absoluut behouden blijven.
Reactie
Cyclo-oxygenase 1 en 2 enzymen zijn verantwoordelijk voor het katalyseren van de eerste twee stappen van de prostaglandinebiosynthese, die beginnen met de omzetting van arachidonzuur in prostaglandinevoorlopers die bekend staan als hydroperoxy-endoperoxide PGG2.
Om deze enzymen hun functies te laten uitoefenen, moeten ze eerst worden geactiveerd via een proces dat afhankelijk is van hun peroxidase-activiteit. Met andere woorden, de hoofdactiviteit hangt af van de reductie van een peroxidesubstraat (gemedieerd door de actieve plaats peroxidase), zodat de oxidatie van het ijzer geassocieerd met de heemgroep die als cofactor dient, plaatsvindt.
Oxidatie van de heemgroep veroorzaakt de vorming van een tyrosylradicaal op de actieve plaats van cyclo-oxygenase, die het enzym activeert en de initiatie van de cyclo-oxygenasereactie bevordert. Deze activeringsreactie kan maar één keer plaatsvinden, omdat de tyrosylradicaal wordt geregenereerd tijdens de laatste reactie in de route.
Remmers
Cyclo-oxygenasen zijn betrokken bij de synthese van prostaglandinen, hormonen met functies bij de bescherming van het darmslijmvlies, bij de aggregatie van bloedplaatjes en bij de regulering van de nierfunctie, naast deelname aan de processen van ontsteking, pijn en koorts.
Gezien het feit dat deze enzymen essentieel zijn voor de productie van deze hormonen, vooral die welke te maken hebben met ontstekingsprocessen, hebben talrijke farmacologische onderzoeken zich gericht op de remming van cyclo-oxygenases.
Moleculaire structuur van cyclooxygenase 1 gebonden aan ibuprofen (Bron: Fvasconcellos 5 mei 2007 via Wikimedia Commons)
Zo is aangetoond dat het werkingsmechanisme van veel niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen te maken heeft met onomkeerbare of reversibele (remmende) acetylering van de cyclo-oxygenase-actieve plaats op deze enzymen.
Deze medicijnen zijn onder meer piroxicam, ibuprofen, aspirine, flurbiprofen, diclofenac, naproxen en andere.
Referenties
- Botting, RM (2006). Remmers van cyclo-oxygenasen: mechanismen, selectiviteit en toepassingen. Journal of fysiologie en farmacologie, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV en Simmons, DL (2004). De cyclooxygenases. Genoombiologie, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). Cyclooxygenase-enzymen: regulering en functie. Huidig farmaceutisch ontwerp, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Cyclo-oxygenaseremmers blokkeren de celgroei, verhogen het ceramide en remmen de celcyclus. Borstkankeronderzoek en -behandeling, 76 (1), 57-64.
- Rouzer, CA en Marnett, LJ (2009). Cyclooxygenases: structurele en functionele inzichten. Journal of lipidenonderzoek, 50 (supplement), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). CYCLOOXYGENASEN 1 EN 2. Jaarlijks overzicht van farmacologie en toxicologie, 38 (1), 97-120.