NK-CELLEN: KENMERKEN, FUNCTIES, TYPEN, WAARDEN - BIOLOGIE - 2026

De NK-cellen (van de Engelse N aturale K ielercellen), natural killer-cellen of natuurlijke cytocidale cellen, zijn een soort lymfocyt-effector die betrokken is bij de reacties van het aangeboren immuunsysteem of niet-specifiek.

Deze cellen werden meer dan 40 jaar geleden ontdekt en sommige auteurs beschrijven ze als "granulaire lymfocyten" die, in tegenstelling tot T- en B-lymfocyten, deelnemen aan de aangeboren immuunrespons en geen genetische herrangschikkingsprocessen ondergaan in hun kiemlijnen.

Foto van een menselijke natuurlijke killercel (Bron: NIAID via Wikimedia Commons)

Omdat ze niet de gemeenschappelijke markers voor de andere twee klassen lymfocyten tot expressie brengen, werden NK-cellen aanvankelijk "nulcellen" genoemd. Uit verder onderzoek bleek echter dat het lymfocyten waren met grote granulocyten.

Deze cellen zijn in staat om verschillende soorten tumoren en microbiële infecties te bestrijden door hun verspreiding en weefselschade te beperken. Bovendien kunnen ze verschillende soorten cellen lyseren zonder een gedefinieerde antigene stimulatie.

NK-cellen zijn uiterst belangrijke cellen in de eerste verdedigingslinie tegen ziekteverwekkers, een feit dat is aangetoond door middel van onderzoeken waarin mensen met een tekort aan NK-cellen in hun kindertijd dodelijke infecties kunnen oplopen.

kenmerken

Functie van de natuurlijke killercel, relatie tot ziekte en locatie in het menselijk lichaam. Bron: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK-cellen worden in een lager aandeel aangetroffen dan elk van de andere twee klassen lymfocyten (ze vormen 2 tot 10% van de circulerende lymfocyten) en aangezien ze tot het aangeboren afweersysteem behoren, wordt aangenomen dat ze tot de eerste betrokken cellulaire elementen behoorden. bij de bescherming van meercellige organismen.

Net als T-lymfocyten en B-lymfocyten maken NK-cellen deel uit van het hematopoëtische systeem van zoogdieren en zijn ze afgeleid van hematopoëtische voorlopercellen die de CD34 + -membraanmarkers tot expressie brengen, die ook bekend staan ​​als HPC-cellen.

Hoewel bekend is dat T-lymfocyten rijpen in de thymus en B-lymfocyten rijpen in het beenmerg, zijn pogingen om de volledige ontwikkelingsroute voor NK's uit HPC-voorlopers vast te stellen niet geheel succesvol geweest; ze zijn alleen bekend als thymus-onafhankelijk.

NK-cellen brengen adhesiemoleculen tot expressie op hun membraanoppervlak dat bekend staat als CD2, LFA-1, NCAM of CD56. Ze brengen ook receptoren met een lage affiniteit tot expressie voor het constante deel (Fc) van immunoglobuline IgG die gezamenlijk FcγRIIIA of CD16 worden genoemd.

Cytosolische componenten

Het inwendige van een natuurlijke cytocidale cel is gevuld met grote cytosolische korrels die zijn geladen met perforine, granzymes en proteoglycanen.

Perforines zijn porievormende eiwitten die het plasmamembraan "doorboren" van cellen die worden aangevallen door NK's. Granzymes, aan de andere kant, zijn serineproteasen die hun weg vinden naar cellen via de poriën gevormd door perforines en intracellulaire eiwitten afbreken.

De gecombineerde werking van perforinen en granzymes resulteert in het stoppen van de productie van virale of bacteriële eiwitten en in apoptose of geprogrammeerde celdood van de geïnfecteerde cel.

Kenmerken

Gekleurde scanning electronen microscoop van een natural killer cel van een menselijke donor. Bron: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Natural killer-cellen functioneren op natuurlijke wijze bij de eliminatie van "target" of "target" -cellen, dat wil zeggen spontaan en zonder veel specificiteit, aangezien ze geen enkel type antigene priming vereisen.

Een van de belangrijkste functies van deze groep cellen is hun vermogen om tumorcellen te doden, vooral die welke tot de hematopoëtische lijnen behoren, evenals cellen die zijn binnengedrongen door verschillende soorten virussen en / of bacteriën.

Zijn activiteit wordt sterk gestimuleerd door factoren zoals IFN-α en β interferonen, evenals door interleukine IL-12.

Dankzij het feit dat deze cellen enkele belangrijke cytokines voor het immuunsysteem produceren, nemen NK's deel aan immuunregulatie, zowel in het aangeboren als adaptieve of specifieke systeem.

De productie van interferon-gamma (IFN-γ) in NK-cellen kan bijvoorbeeld de deelname van macrofagen aan de aangeboren immuniteit verstoren, aangezien dit molecuul de fagocytische en microbicide activiteiten verstoort.

Tegelijkertijd kan IFN-γ geproduceerd door natuurlijke cytociden de inzet van hele populaties van helper-T-cellen wijzigen, aangezien IFN-γ ook de expansie en ontwikkeling van de ene populatie ten opzichte van de andere remt.

NK-cellen vormen de eerste verdedigingslinie tijdens virale infecties, omdat ze de replicatie van virussen controleren, terwijl cytotoxische T-cellen worden geactiveerd, zich vermenigvuldigen en differentiëren, wat meer dan 6 dagen kan duren.

Soorten

NK-celpopulaties zijn behoorlijk heterogeen, zowel fenotypisch, functioneel als anatomisch. Bovendien zijn de kenmerken ervan afhankelijk van het type organisme dat wordt bestudeerd.

Bij knaagdieren

In het muizenmodel (muis) zijn drie verschillende sets van natuurlijke cytocidale cellen beschreven die van elkaar verschillen door de expressie van de markers CD11b en CD27. In die zin zijn er cellen CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + en CD11b + CD27dull.

Het superscript "dof" verwijst naar "uit" of "inactief" en wordt in dit geval gebruikt om de toestand van dofheid op het oppervlak van muizencellen te beschrijven.

CD11bdull CD27 + -cellen onderscheiden zich van een dubbel positief type precursor (CD11b + CD27 +) die op zijn beurt aanleiding geeft tot het meer volwassen type NK-cellen bij knaagdieren: CD11b + CD27dull.

Zowel de dubbele positieve lijnen als de CD11b + CD27dull-lijnen worden gekenmerkt door het elimineren van hun doelwitcellen en door het uitscheiden van een cytokine dat bekend staat als interferon (INF-γ). De laatste zijn echter in iets dat "replicatieve senescentie" wordt genoemd.

De drie soorten NK-cellen zijn verdeeld over verschillende weefsels. CD11bdull CD27 + -cellen bevinden zich voornamelijk in lymfeklieren en beenmerg. CD11b + CD27-doffe cellen zijn overvloedig aanwezig in het bloed, de milt, de longen en de lever; ondertussen hebben dubbel positieve cellen een meer homogene of systemische verdeling.

In mensen

NK-cellen bij mensen worden ook geclassificeerd volgens de oppervlaktemarkers die ze tot expressie brengen, maar in dit geval worden ze gedifferentieerd door de aanwezigheid van de markers CD56dim en CD56bright. De superscripts "dim" en "bright" verwijzen respectievelijk naar "donker" en "licht".

De verschillen tussen deze cellen liggen in de "target search" -eigenschappen van elk, die worden bepaald door de aanwezigheid van een of andere marker.

In het perifere bloed en de milt van mensen staat het belangrijkste type NK-cel bekend als CD56dimCD16 +, die gewoonlijk het porfyrine-eiwit tot expressie brengen en cytotoxisch zijn. Ze produceren ook IFN-γ als resultaat van interactie met tumorcellen onder in vitro omstandigheden.

CD56bright CD16-cellen worden aangetroffen in lymfeklieren en amandelen, die, in plaats van porfyrine te produceren, het cytokine IFN-γ uitscheiden als reactie op stimulatie door interleukinen IL-12, IL-15 en IL-18.

Bij mensen en knaagdieren wordt aangenomen dat de amandelen en andere secundaire lymfoïde organen de locaties zijn van productie en rijping van de meeste NK-cellen.

Sommige studies suggereren dat er enige gelijkenis is tussen menselijke CD56bright-cellen en CD11-dull-cellen van knaagdieren in termen van anatomische locatie, fenotypische kenmerken, perforine-cytosolische inhoud, proliferatief potentieel en oppervlakte-expressie van interleukine IL-7R.

Normale waarden

Deze hebben een vrij korte halfwaardetijd (ongeveer 2 weken) en er wordt aangenomen dat er bij een volwassen mens ongeveer 2 biljoen cellen in omloop zijn. Ze zijn overvloedig aanwezig in het bloed, de milt en andere lymfoïde en niet-lymfoïde weefsels.

Studies tonen aan dat de normale concentratie bij volwassen mannen en vrouwen ongeveer 200 tot 600 cellen per microliter getest bloed is.

Activering en rijping

NK-celgemedieerde kankerceldoding (Bron: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

De intensiteit en kwaliteit van de cytotoxische reacties van NK-cellen hangt af van de micro-omgeving die door de cytokinen wordt gegenereerd en van de interactie met andere cellen van het immuunsysteem, vooral met T-cellen, dendritische cellen en macrofagen.

Onder de activerende cytokinen van NK-cellen bevinden zich interleukinen, in het bijzonder IL-12, IL-18 en IL-15; evenals type I interferon (IFN-I). Interferon en interleukinen zijn krachtige activatoren van de effectorfunctie van NK's.

Interleukine IL-2 is ook betrokken bij de bevordering van proliferatie, cytotoxiciteit en cytokinesecretie door NK-cellen.

IL-15 is cruciaal voor de differentiatie van NK's, terwijl IL-2 en IL-18 essentieel zijn voor de daaropvolgende rijping van dergelijke cellen.

Activatieproces

Natuurlijke cytocidale cellen worden geactiveerd dankzij de herkenning van zelfmoleculen (een proces dat in het Engels bekend staat als "herkenning van zelfmoleculen") die constitutief tot expressie worden gebracht onder stabiele omstandigheden.

In hun membranen brengen deze cellen verschillende leden van een familie van oppervlakte-eiwitten tot expressie die twee of drie immunoglobuline-achtige domeinen bevatten in hun extracellulaire delen en motieven die vergelijkbaar zijn met de activeringsdomeinen van immunoreceptoren via tyrosine in hun intracellulaire gebied.

Elke NK-cel kan een of meer van deze receptoreiwitten tot expressie brengen, en elke receptor is in staat een specifieke vorm van een belangrijk klasse I histocompatibiliteitscomplex (MHC-I) molecuul te herkennen.

De herkenning tussen dit molecuul en de receptor op het oppervlak van natuurlijke cytocidale cellen leidt tot de vorming van een complex met overvloedige peptiden die zijn afgeleid van "eigen" eiwitten.

De receptoren zijn meestal remmende eiwitten die een tyrosinefosfatase activeren dat voorkomt dat de cel normale reacties afgeeft.

Werkingsmechanisme

De eliminatie of dood gemedieerd door natuurlijke killercellen is vergelijkbaar met die welke optreedt tijdens de cytolytische werking van CD8 T-lymfocyten (cytotoxisch), hoewel het verschil is dat de NK constitutief cytotoxisch zijn, dat wil zeggen dat ze niet eerder hoeven te worden geactiveerd.

Actieve NK's brengen de FasL-ligand tot expressie, waardoor de dood van doelwitcellen die het Fas-eiwit op hun oppervlak tot expressie brengen relatief gemakkelijk wordt geïnduceerd.

Na de vorming van de volledige FasL / Fas vindt een proces plaats dat bekend staat als "degranulatie", dat eindigt met de afgifte van porfyrine en granzymes op de intercellulaire contactplaatsen.

NK-celgemedieerde kankerceldoding (Bron: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

Ondanks de bovengenoemde overeenkomsten, verschillen NK's van cytotoxische T-cel-gemedieerde mechanismen doordat de herkenning van hun doelcellen niet afhankelijk is van eiwitten van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex.

Een ander verschil is dat NK-cellen geen "immuungeheugen" -systeem hebben, wat blijkt uit het feit dat hun activiteit niet toeneemt na een tweede blootstelling aan hun doelwitcellen.

Onderscheid tussen gezonde en geïnfecteerde cellen

Natuurlijke cytociden maken onderscheid tussen een gezonde cel en een geïnfecteerde of tumorcel (kankercel) dankzij een balans van activerende en remmende signalen, die worden herkend door specifieke oppervlaktereceptoren.

Deze receptoren zijn van twee soorten: lectine-type (eiwitten die koolhydraten en andere eiwitten binden) en immunoglobuline-type (vergelijkbaar met het constante gebied van immunoglobulinen).

In de laatste groep worden de killercel-immunoglobuline-achtige receptoren (KIR) herkend, die in staat zijn om specifieke vormen van de eiwitten van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex klasse I (HLA-) te herkennen en te binden. B of HLA-C).

Het is belangrijk op te merken dat NK's geen cellen 'aanvallen' die normale niveaus van MHC klasse I-moleculen tot expressie brengen, maar ze doden cellen die vreemde moleculen van dit type tot expressie brengen of die de genoemde markers missen (wat typisch is voor tumorcellen en geïnfecteerd door virussen).

Markers

NK's brengen enkele algemene membraanmarkers tot expressie voor monocyten en granulocyten, en andere die typisch zijn voor T-lymfocyten.

Aan de andere kant brengen natuurlijke cytociden verschillende groepen oppervlaktemerkers tot expressie, maar het is nog niet duidelijk of de heterogeniteit wijst op celsubpopulaties of stadia tijdens hun activering of rijping.

Enkele voorbeelden van NK-celmarkers zijn:

CD7, CD2 en CD5

NK-cellen zijn afgeleid van dezelfde ouder die T-cellen voortbrengt Deze oudercel brengt gewoonlijk de markers CD7, CD2 en soms CD5 tot expressie.

CD2 is een eiwit met een molecuulgewicht van 50 kDa dat ook aanwezig is in T-cellen.Het staat bekend als een adhesiemolecuul aan het oppervlak en is betrokken bij de activering van T-cellen.

CD5 is normaal gesproken aanwezig op T-cellen en sommige B-cel subpopulaties.Het is een 67 kDa marker en heeft ook adhesieve functies.

De CD7-marker is typerend voor hematopoëtische stamcellen en is ook aangetroffen in bepaalde T-celsubpopulaties Het heeft een molecuulgewicht van 40 kDa en functioneert bij signaaltransductie.

CD11b

Deze receptor wordt gedeeld tussen NK's, monocyten en granulocyten. Het heeft een molecuulgewicht van 165 kDa en kan worden geassocieerd met andere oppervlaktemarkers. De belangrijkste functies zijn adhesief, vooral tijdens fagocytose of "opsonisatie" -processen.

CD16

Het is een receptor van 50-70 kDa die is gebonden aan een transmembraanfosfatidylinositolmolecuul. Het neemt deel aan de activering van natuurlijke killercellen en wordt ook aangetroffen in granulocyten en macrofagen.

Het functioneert ook als een receptor voor het constante gebied van de gamma-keten van sommige antilichamen.

CD27

Het wordt in de meeste T-lymfocyten aangetroffen en is een homodimeer van een peptideketen van 55 kDa. Het lijkt een lid te zijn van de familie van tumornecrosefactorreceptoren (TNF-R) en is ook betrokken bij de co-stimulatie van T-cellen.

CD56

Deze receptor is uniek voor NK-cellen en is samengesteld uit ketens van 135 en 220 kDa. Neemt deel aan de "homotypische" adhesie van deze cellen.

Referenties

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Cellulaire en moleculaire immunologie (3e ed.). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., en Pezzutto, A. (2003). Kleurenatlas van immunologie Met bijdragen van. New York, VS: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Menselijke natuurlijke killercellen. Blood, 112, 461-469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., en Osborne, B. (2007). Kuby's Immunology (6e ed.). Mexico DF: McGraw-Hill Interamericana van Spanje.
5. Mandal, A., en Viswanathan, C. (2015). Natural Killer-cellen: bij gezondheid en ziekte. Hematol Oncol stamcel Ther, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., en Ugolini, S. (2008). Functies van natuurlijke killercellen. Nature Immunology, 9 (5), 503-510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM en Ugolini, S. (2011). Aangeboren of adaptieve immuniteit? Het voorbeeld van Natural Killer Cells. Science, 331, 44-49.