BETA-OXIDATIE VAN VETZUREN: STAPPEN, REACTIES, PRODUCTEN, REGULERING - BIOLOGIE - 2025

De bèta-oxidatie van vetzuren is de route van het katabolisme (afbraak) van vetzuren, waarvan de belangrijkste functie de productie of "afgifte" is van de energie die in de bindingen van deze moleculen zit.

Deze route werd in 1904 ontdekt dankzij de experimenten van de Duitser Franz Knoop, die bestonden in het toedienen aan experimentele ratten van vetzuren waarvan de uiteindelijke methylgroep was gemodificeerd met een fenylgroep.

Schema van de bèta-oxidatie van vetzuren (Bron: Arturo González Laguna via Wikimedia Commons)

Knoop verwachtte dat de katabolismeproducten van deze "analoge" vetzuren routes zouden volgen die vergelijkbaar zijn met de oxidatieroute van normale (niet-gemodificeerde natuurlijke) vetzuren. Hij ontdekte echter dat er verschillen waren in de verkregen producten als functie van het aantal koolstofatomen van de vetzuren.

Met deze resultaten stelde Knoop voor dat de afbraak plaatsvond in "stappen", te beginnen met een "aanval" op de β-koolstof (die op positie 3 met betrekking tot de terminale carboxylgroep), waarbij fragmenten van twee koolstofatomen vrijkomen.

Later werd aangetoond dat het proces energie vereist in de vorm van ATP, dat wordt geproduceerd in de mitochondriën en dat de fragmenten van twee koolstofatomen de Krebs-cyclus ingaan als acetyl-CoA.

Kortom, bèta-oxidatie van vetzuren omvat activering van de terminale carboxylgroep, transport van het geactiveerde vetzuur naar de mitochondriale matrix en twee-aan-twee koolstof "getrapte" oxidatie van de carboxylgroep.

Zoals vele anabole en katabole processen is deze route gereguleerd, aangezien het de mobilisatie van "reserve" vetzuren verdient wanneer de andere katabole routes niet voldoende zijn om aan de cellulaire en lichaamsenergiebehoeften te voldoen.

Stappen en reacties

Vetzuren zitten voornamelijk in het cytosol, of ze nu afkomstig zijn van biosynthetische routes of van vetophopingen die worden opgeslagen uit ingenomen voedsel (dat de cellen moet binnendringen).

- Activering van vetzuren en transport naar de mitochondriën

De activering van vetzuren vereist het gebruik van een ATP-molecuul en heeft te maken met de vorming van acylthioesterconjugaten met co-enzym A.

Deze activering wordt gekatalyseerd door een groep enzymen genaamd acetyl-CoA-ligasen die specifiek zijn voor de ketenlengte van elk vetzuur. Sommige van deze enzymen activeren vetzuren terwijl ze naar de mitochondriale matrix worden getransporteerd, omdat ze zijn ingebed in het buitenste mitochondriale membraan.

Activering van vetzuren (Bron: Jag123 op Engelse Wikipedia via Wikimedia Commons)

Het activeringsproces verloopt in twee stappen, waarbij eerst een acyladenylaat wordt geproduceerd uit het geactiveerde vetzuur met ATP, waarbij een pyrofosfaatmolecuul (PPi) vrijkomt. De carboxylgroep geactiveerd door ATP wordt vervolgens aangevallen door de thiolgroep van co-enzym A om acyl-CoA te vormen.

De translocatie van acyl-CoA door het mitochondriale membraan wordt bereikt door een transportsysteem dat bekend staat als de carnitine-shuttle.

- Beta-oxidatie van verzadigde vetzuren met een even aantal koolstofatomen

De afbraak van vetzuren is een cyclisch pad, aangezien het vrijkomen van elk fragment van twee koolstofatomen onmiddellijk wordt gevolgd door een ander, totdat de volledige lengte van het molecuul is bereikt. De reacties die aan dit proces hebben deelgenomen, zijn de volgende:

- Dehydrogenering.

- Hydratatie van een dubbele binding.

- Dehydrogenering van een hydroxylgroep.

- Fragmentatie door de aanval van een acetyl-CoA-molecuul op de β-koolstof.

Reactie 1: eerste dehydrogenering

Het bestaat uit de vorming van een dubbele binding tussen de α-koolstof en de β-koolstof door twee waterstofatomen te elimineren. Het wordt gekatalyseerd door een enzym acyl-CoA dehydrogenase, dat een molecuul trans∆2-enoyl-S-CoA en een molecuul FAD + (cofactor) vormt.

Reacties 2 en 3: hydratatie en dehydrogenering

Hydratatie wordt gekatalyseerd door enoyl-CoA-hydratase, terwijl dehydrogenering wordt gemedieerd door 3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase, en de laatste reactie hangt af van de cofactor NAD +.

De hydratatie van trans∆2-enoyl-S-CoA geeft aanleiding tot een 3-hydroxyacyl-CoA, waarvan de dehydrogenering een 3-ketoacyl-CoA-molecuul en een NADH + H.

De FADH2 en NADH geproduceerd in de eerste drie reacties van bèta-oxidatie worden opnieuw geoxideerd via de elektronentransportketen, waardoor ze deelnemen aan de productie van ATP, 2 moleculen voor elke FADH2 en 3 moleculen voor elke NADH.

Reactie 4: fragmentatie

Elke cyclus van bèta-oxidatie die een molecuul met twee koolstofatomen verwijdert, eindigt met de "thiolytische" splitsing van de keto-koolstof, die wordt aangevallen door co-enzym A bij de binding tussen de α- en β-koolstofatomen.

Deze reactie wordt gekatalyseerd door het enzym β-ketothiolase of thiolase, en zijn producten zijn een molecuul acyl-CoA (het geactiveerde vetzuur met twee koolstofatomen minder) en een molecuul acetyl-CoA.

- Beta-oxidatie van verzadigde vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen

In vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen (die niet erg overvloedig zijn), heeft het molecuul van de laatste afbraakcyclus 5 koolstofatomen, dus de fragmentatie ervan produceert een acetyl-CoA-molecuul (dat de cyclus van Krebs) en een andere van propionyl-CoA.

Het propionyl-CoA moet worden gecarboxyleerd (reactie afhankelijk van ATP en bicarbonaat) door het enzym propionyl-CoA-carboxylase, waardoor een verbinding wordt gevormd die bekend staat als D-methylmalonyl-CoA, die moet worden geëpimeriseerd tot zijn "L" -vorm.

Beta-oxidatie van oneven vetzuren (Bron: Eleska via Wikimedia Commons)

De verbinding die het resultaat is van epimerisatie wordt vervolgens omgezet in succinyl-CoA door de werking van het enzym L-methylmalonyl-CoA-mutase, en dit molecuul, evenals acetyl-CoA, komt in de citroenzuurcyclus.

- Beta-oxidatie van onverzadigde vetzuren

Veel cellulaire lipiden hebben onverzadigde vetzuurketens, dat wil zeggen, ze hebben een of meer dubbele bindingen tussen hun koolstofatomen.

De oxidatie van deze vetzuren verschilt een beetje van die van verzadigde vetzuren, aangezien twee extra enzymen, enoyl-CoA-isomerase en 2,4-dienoyl-CoA-reductase, verantwoordelijk zijn voor het elimineren van deze onverzadigingen, zodat deze vetzuren kan een substraat zijn voor het enzym enoyl-CoA-hydratase.

Beta-oxidatie van onverzadigde vetzuren (Bron: Hajime7basketball via Wikimedia Commons)

Enoyl-CoA-isomerase werkt in op enkelvoudig onverzadigde vetzuren (met slechts één onverzadiging), terwijl het enzym 2,4-dienoyl-CoA-reductase reageert met meervoudig onverzadigde vetzuren (met twee of meer onverzadigingen).

- Beta extramitochondriale oxidatie

De bèta-oxidatie van vetzuren kan ook plaatsvinden in andere cytosolische organellen zoals bijvoorbeeld peroxisomen, met het verschil dat de elektronen die naar FAD + worden overgebracht niet aan de ademhalingsketen worden afgegeven, maar rechtstreeks aan zuurstof.

Deze reactie produceert waterstofperoxide (zuurstof wordt verminderd), een verbinding die wordt geëlimineerd door het catalase-enzym, specifiek voor deze organellen.

Producten van bèta-oxidatie

Vetzuuroxidatie produceert veel meer energie dan de afbraak van koolhydraten. Het belangrijkste product van bèta-oxidatie is het acetyl-CoA dat in elke stap van het cyclische deel van het pad wordt geproduceerd, maar andere producten zijn:

- AMP, H + en pyrofosfaat (PPi), geproduceerd tijdens activering.

- FADH2 en NADH, voor elke geproduceerde acetyl-CoA.

- Succinyl-CoA, ADP, Pi, voor vetzuren met oneven keten.

Beta-oxidatie van palmitinezuur (Bron: ´Rojinbkht via Wikimedia Commons)

Als we als voorbeeld de volledige bèta-oxidatie van palmitinezuur (palmitaat), een vetzuur met 16 koolstofatomen, beschouwen, komt de hoeveelheid geproduceerde energie overeen met ongeveer 129 moleculen ATP, die afkomstig zijn van de 7 windingen die het moet voltooien. de cyclus.

Regulatie

De regulering van de bèta-oxidatie van vetzuren in de meeste cellen hangt af van de beschikbaarheid van energie, niet alleen gerelateerd aan koolhydraten maar ook aan de vetzuren zelf.

Dieren regelen de mobilisatie en dus de afbraak van vetten door hormonale prikkels, die tegelijkertijd worden aangestuurd door moleculen zoals bijvoorbeeld cAMP.

In de lever, het belangrijkste orgaan voor de afbraak van vet, is de concentratie van malonyl-CoA uitermate belangrijk voor de regulering van bèta-oxidatie; dit is het eerste substraat dat betrokken is bij de biosyntheseroute van vetzuren.

Wanneer malonyl-CoA zich in grote hoeveelheden ophoopt, bevordert het de biosynthese van vetzuren en remt het de mitochondriale transporter of de acyl-carnitine-shuttle. Wanneer de concentratie afneemt, stopt de remming en wordt bèta-oxidatie geactiveerd.

Referenties

1. Mathews, C., van Holde, K., & Ahern, K. (2000). Biochemie (3e ed.). San Francisco, Californië: Pearson.
2. Nelson, DL en Cox, MM (2009). Lehninger Principles of Biochemistry. Omega Editions (5e ed.).
3. Rawn, JD (1998). Biochemie. Burlington, Massachusetts: uitgevers Neil Patterson.
4. Schulz, H. (1991). Beta-oxidatie van vetzuren. Biochimica et Biophysica Acta, 1081, 109-120.
5. Schulz, H. (1994). Regulatie van vetzuuroxidatie in het hart. Kritische recensie, 165-171.
6. Schulz, H., & Kunau, W. (1987). Beta-oxidatie van onverzadigde vetzuren: een herziene route. TIBS, 403-406.