SGLT2 (NATRIUM GLUCOSE COTRANSPORTER) - BIOLOGIE - 2025

De SGLT2 , zijn eiwitten die behoren tot de familie van transporteiwitten natrium / glucose SGLT. Daarom voeren ze het actieve transport van het glucosemolecuul uit tegen een concentratiegradiënt. Transport is mogelijk doordat energie wordt gewonnen uit natrium cotransport (symport).

In SGLT2 wordt, net als in alle isovormen die tot de SGLT-familie behoren, een conformatieverandering in het eiwit geïnduceerd. Dit is essentieel om de suiker naar de andere kant van het membraan te verplaatsen. Dit is mogelijk dankzij de stroom die wordt opgewekt door natrium, naast het feit dat het de nodige energie levert voor transport.

De glucosetransporteur voert het transport van glucose en natrium tegen zijn concentratiegradiënt uit. Door NuFS, San Jose State University, gewijzigd op Wikimedia Commons.

Deze transporter heeft, in tegenstelling tot SGLT1 (natrium-glucose transporteiwitten), alleen het vermogen om glucose te transporteren. De transportkinetiek is in beide echter vrij gelijkaardig.

SGLT2 komt voornamelijk tot expressie in de cellen van de proximale ingewikkelde tubulus van het niernefron en zijn functie is om de glucose terug te absorberen die wordt aangetroffen in het glomerulaire filtraat dat urine produceert.

Glucosetransport op cellulair niveau

Glucose is de belangrijkste suiker waardoor de meeste cellen energie verkrijgen om verschillende metabolische processen uit te voeren.

Omdat het een groot en sterk polair monosaccharide is, kan het zelf niet door het celmembraan heen gaan. Daarom zijn er membraancomponenten nodig die transporteiwitten worden genoemd om naar het cytosol te gaan.

De glucosetransporters die tot op heden zijn bestudeerd en gekarakteriseerd, voeren het transport van deze metaboliet uit via verschillende transportmechanismen.

Deze transporteiwitten behoren tot twee families: GLUT's (glucosetransporters) en SGLT's (natrium / glucose-co-transporterfamilie). GLUT's zijn betrokken bij het transport van glucose door gefaciliteerde diffusie, terwijl SGLT's monosaccharidetransport uitvoeren door actief transport.

Structuur van SGLT2

Volgens de analyse van de primaire structuur van de eiwitten door middel van complementaire DNA-bibliotheken (cDNA), vertonen de transporters van beide families een vergelijkbare structuur.

Dat zijn 12 transmembraandomeinen in het geval van GLUT's en 14 transmembraandomeinen in SGLT's. Evenzo hebben ze allemaal een glycosylatiepunt op een van de handvatten die naar de extracellulaire kant zijn gericht.

SGLT2 is een integraal eiwit dat wordt gecodeerd door het SLC5A2-gen en heeft 672 aminozuren met een structuur van 14 α-helices. Met andere woorden, de secundaire structuur lijkt sterk op die van de andere leden van de SGLT-familie.

Van de 14 α-helices die de driedimensionale structuur van de transporter vormen, zijn er vijf ruimtelijk in het midden ervan gerangschikt, waarbij een van de zijvlakken van elke helix is ​​verrijkt met hydrofobe domeinen die naar de buitenzijde in contact zijn met de hydrofobe kern van het membraan.

Daarentegen is het binnenoppervlak dat rijk is aan hydrofiele residuen naar binnen geplaatst, waardoor een hydrofiele porie wordt gevormd waardoor de substraten passeren.

SGLT2-functies

SGLT2 is een transporter met hoge capaciteit en lage affiniteit waarvan de expressie beperkt is tot de proximale ingewikkelde tubulus van de nier, die verantwoordelijk is voor 90% glucose-reabsorptie.

Glucosetransport door SGLT2 wordt uitgevoerd door een symport-mechanisme, dat wil zeggen dat natrium en glucose in dezelfde richting over het membraan worden getransporteerd tegen een concentratiegradiënt in. De energie die wordt opgeslagen door de elektrochemische gradiënt wordt gebruikt om de beweging van glucose tegen zijn gradiënt uit te voeren.

De remming van SGLT2 gaat gepaard met een verlaging van de glucosespiegels en met het verlies van gewicht en calorieën door de eliminatie van glucose in de urine.

SGLT2-functies

De functie van deze transporter is de reabsorptie van glucose, het neemt ook deel aan de reabsorptie van natrium en water op nierniveau.

De ontdekking van aquaporines 2 en 6 in de proximale tubulus en de verzameltubuli geeft echter aan dat er uitgebreid onderzoek moet worden gedaan naar de mechanismen die betrokken zijn bij de transportprocessen van water en opgeloste stoffen in het tubulaire epitheel van de nier.

Naast deelname aan de opname van glucose, neemt GSLT2 deel aan de actieve opname van water door de nieren. Door Henry Vandyke Carter, (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0), van Wikimedia Commons.

Nierfunctie en SGLT2

De nier filtert ongeveer 180 liter vocht en 160-180 gram glucose. Deze gefilterde glucose wordt ter hoogte van de proximale tubulus opnieuw opgenomen, waardoor deze suiker niet in de urine aanwezig is.

Dit proces wordt echter beperkt door de nierdrempel voor glucose. Er is gesuggereerd dat deze transportlimiet de handhaving van een noodzakelijk glucosesupplement mogelijk maakt wanneer de beschikbare concentraties koolhydraten laag zijn.

Dit mechanisme wordt beïnvloed bij diabetespatiënten omdat er functionele veranderingen optreden in het nefron. Bij deze pathologie veroorzaakt de toename van glucoseconcentraties een verzadiging van de transporters, waardoor glucosurie ontstaat, vooral aan het begin van de ziekte.

Als gevolg hiervan ondergaat de nier modificaties of aanpassingen die tot storingen leiden, waaronder een toename van het vermogen om glucose te transporteren.

De toename van de capaciteit voor glucosetransport veroorzaakt een toename van de reabsorptie op het niveau van de niertubulus en dit laatste is gerelateerd aan de overexpressie in het aantal en de activiteit van SGLT2-transporters.

Tegelijkertijd vindt de toename van de reabsorptie van glucose plaats met de toename van de reabsorptie van NaCl. De toename van glucose-reabsorptie, als gevolg van het feit dat het nefron op een geforceerde manier werkt, veroorzaakt een toename in grootte en een inflammatoire toestand die leidt tot de ontwikkeling van diabetische nefropathie.

Referenties

1. Bakris GL, Fonseca V, Sharma K, Wright E. Renaal natrium-glucosetransport: rol bij diabetes mellitus en mogelijke klinische implicaties. Kidney Int.2009; 75: 1272-1277.
2. DeFronzo RA, Hompesch M, Kasichayanula S, Liu X, Hong Y, Pfister M, et al. Karakterisering van renale glucosereabsorptie als reactie op dapagliflozine bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met type 2-diabetes. Diabetes Zorg. 2013; 36 (10): 3169-3176.
3. Hediger MA, Rhoads DB. SGLT2 bemiddelt de reabsorptie van glucose in de nieren. Physiol Rev. 1994; 74: 993-1026.
4. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucosetransporters in menselijke renale proximale tubulaire cellen geïsoleerd uit de urine van patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes. Suikerziekte. 2005; 54 (12): 3427-3434.
5. Rieg T, Masuda T, Gerasimova M, Mayoux E, Platt K, Powell DR, et al. Toename van SGLT1-gemedieerd transport verklaart de renale glucose-reabsorptie tijdens genetische en farmacologische SGLT2-remming bij euglykemie. Ben J Physiol Renal Physiol. 2014; 306 (2): F188-193.
6. Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, Masuda T, Satriano J, Mayoux E, et al. SGLT2-remmer empagliflozine vermindert niergroei en albuminurie evenredig met hyperglycemie en voorkomt glomerulaire hyperfiltratie bij diabetische Akita-muizen. Ben J Physiol Renal Physiol. 2014; 306 (2): F194-204.
7. Wells RG, Mohandas TK, Hediger MA. Lokalisatie van het Na + / glucose-cotransportergen SGLT2 naar menselijk chromosoom 16 dichtbij het centromeer. Genomics. 1993; 17 (3): 787-789.
8. Wright, EM. Renaal Na (+) - glucose cotransporteur. Ben J Physiol Renal Physiol. 2001; 280: F10-18.
9. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Actief suikertransport bij gezondheid en ziekte. J Intern Med.2007; 261: 32-43.