MUSCARINERECEPTOREN: STRUCTUUR, TYPEN EN HUN FUNCTIES, ANTAGONISTEN - BIOLOGIE - 2026

De muscarinereceptoren zijn moleculen die de werking van acetylcholine (ACh) mediëren en bevinden zich in het postsynaptische membraan van synapsen waarin genoemde neurotransmitter wordt afgegeven; de naam komt van de gevoeligheid voor de muscarine-alkaloïde die wordt geproduceerd door de Amanita muscaria-schimmel.

In het centrale zenuwstelsel zijn er verschillende neuronale assemblages waarvan de axonen acetylcholine afgeven. Sommige daarvan komen in de hersenen zelf terecht, terwijl de meeste de motorbanen voor skeletspieren vormen of de effectorbanen van het autonome zenuwstelsel voor de klieren en hart- en gladde spieren.

De neuroreceptor acetylcholine tijdens synaps en zijn respectievelijke receptoren in het postsynaptische membraan (Bron: gebruiker: Pancrat via Wikimedia Commons)

Acetylcholine dat vrijkomt op de neuromusculaire kruispunten van skeletspieren activeert cholinerge receptoren, nicotinereceptoren genaamd, vanwege hun gevoeligheid voor de alkaloïde nicotine, die ook worden aangetroffen in de ganglionsynapsen van het autonome zenuwstelsel (ANS).

De postganglionische neuronen van de parasympathische deling van dit systeem oefenen hun functies uit door acetylcholine vrij te geven, dat inwerkt op de muscarinische cholinerge receptoren op de membranen van de effectorcellen, en daarin elektrische modificaties induceren als gevolg van permeabiliteitsveranderingen in hun ionenkanalen.

Chemische structuur van de neurotransmitter acetylcholine (Bron: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Structuur

Muscarinereceptoren behoren tot de familie van metabotrope receptoren, een term die die receptoren aanduidt die niet de juiste ionkanalen zijn, maar eerder eiwitstructuren die, wanneer ze geactiveerd worden, intracellulaire metabolische processen op gang brengen die de activiteit van de echte kanalen wijzigen.

De term wordt gebruikt om ze te onderscheiden van ionotrope receptoren, dit zijn echte ionkanalen die openen of sluiten door de directe werking van de neurotransmitter, zoals het geval is met de nicotinereceptoren die al genoemd zijn in de neuromusculaire platen van skeletspieren.

Binnen de metabotrope receptoren zijn muscarinereceptoren opgenomen in de groep die bekend staat als G-proteïne gekoppelde receptoren, omdat hun werking, afhankelijk van hun type, wordt gemedieerd door enkele varianten van het genoemde proteïne, zoals Gi, een remmer van adenylcyclase, en Gq of G11 die activeer fosfolipase C (PLC).

Muscarinereceptoren zijn lange integrale membraaneiwitten; Ze hebben zeven transmembraansegmenten die zijn samengesteld uit alfa-helices, die achtereenvolgens de lipidedubbellaag van het membraan doorkruisen. Binnenin, aan de cytoplasmatische kant, associëren ze zich met het overeenkomstige G-eiwit dat de ligand-receptor-interactie transduceert.

Soorten muscarinereceptoren en hun functies

Er zijn minstens 5 soorten muscarinereceptoren geïdentificeerd en deze worden aangeduid met de letter M gevolgd door een cijfer, namelijk: M1, M2, M3, M4 en M5.

De M1-, M3- en M5-receptoren vormen de M1-familie en worden gekenmerkt door hun associatie met Gq- of G11-eiwitten, terwijl de M2- en M4-receptoren van de M2-familie zijn en geassocieerd zijn met het Gi-eiwit.

- M1-ontvangers

Ze worden voornamelijk aangetroffen in het centrale zenuwstelsel, in de exocriene klieren en in de ganglia van het autonome zenuwstelsel. Ze zijn gekoppeld aan het Gq-eiwit, dat het enzym fosfolipase C activeert, dat fosfatidylinositol (PIP2) omzet in inositoltrifosfaat (IP3), dat intracellulair Ca ++ afgeeft, en diacylglycerol (DAG), dat proteïnekinase C activeert.

- M2-ontvangers

Ze worden voornamelijk in het hart aangetroffen, voornamelijk in de cellen van de sinoatriale knoop, waarop ze werken door hun ontladingsfrequentie te verlagen, zoals hieronder wordt beschreven.

Hartautomatisme

De M2-receptoren zijn dieper bestudeerd op het niveau van de sinoatriale (SA) knoop van het hart, een plaats waar het automatisme dat periodiek de ritmische excitaties produceert die verantwoordelijk zijn voor mechanische hartactiviteit, normaal tot uiting komt.

De cellen van de sinoatriale knoop, na elke actiepotentiaal (AP) die een cardiale systole (contractie) triggert, repolariseren en keren terug naar het niveau van ongeveer -70 mV. Maar de spanning blijft niet op die waarde, maar ondergaat progressieve depolarisatie tot een drempelniveau dat een nieuw actiepotentiaal triggert.

Deze progressieve depolarisatie is te wijten aan spontane veranderingen in ionenstromen (I), waaronder: vermindering van K + output (IK1), verschijning van een ingangsstroom van Na + (If) en vervolgens een input van Ca ++ (ICaT), totdat het bereikt de drempel en een andere Ca ++ stroom (ICaL) wordt geactiveerd, verantwoordelijk voor het actiepotentiaal.

Als de K + (IK1) -output erg laag is en de Na + (If) en Ca ++ (ICaT) -ingangsstromen hoog zijn, treedt depolarisatie sneller op, treden de actiepotentiaal en contractie eerder op, en de frequentie hartslag is hoger. Tegengestelde wijzigingen in die stromen verlagen de frequentie.

Metabotrope veranderingen veroorzaakt door norepinefrine (sympathisch) en acetylcholine (parasympathisch) kunnen deze stromingen veranderen. CAMP activeert rechtstreeks If-kanalen, proteïnekinase A (PKA) fosforyleert en activeert Ca ++ -kanalen van ICaT, en de βγ-groep van Gi-proteïne activeert K + -output.

Muscarinische actie M2

Wanneer acetylcholine afgegeven door de postganglionische uiteinden van cardiale vagale (parasympathische) vezels zich bindt aan de M2-muscarinereceptoren van de cellen van de sinoatriale knoop, verandert de αi-subeenheid van het Gi-eiwit zijn GDP voor GTP en scheidt, waardoor het blok vrijkomt. βγ.

De αi-subeenheid remt adenylcyclase en vermindert de cAMP-productie, wat de activiteit van de If- en PKA-kanalen vermindert. Dit laatste feit vermindert de fosforylering en activiteit van de Ca ++ kanalen voor ICaT; het resultaat is een vermindering van depolariserende stromen.

De groep gevormd door de βγ-subeenheden van het Gi-eiwit activeert een naar buiten gerichte K + -stroom (IKACh) die de invoer van Na + en Ca ++ neutraliseert en de depolarisatiesnelheid verlaagt.

Het algehele resultaat is een vermindering van de spontane depolarisatiehelling en een verlaging van de hartslag.

- M3-ontvangers

Muscarinic M3-receptor-schema (Bron: Takuma-sa via Wikimedia Commons)

Ze zijn te vinden in gladde spieren (spijsverteringsstelsel, blaas, bloedvaten, bronchiën), in sommige exocriene klieren en in het centrale zenuwstelsel.

Ze zijn ook gekoppeld aan Gq-eiwit en kunnen op pulmonaal niveau bronchoconstrictie veroorzaken, terwijl ze inwerken op het vasculaire endotheel, stikstofmonoxide (NO) afgeven en vaatverwijding veroorzaken.

- M4- en M5-ontvangers

Deze receptoren zijn minder gekarakteriseerd en bestudeerd dan de vorige. Zijn aanwezigheid in het centrale zenuwstelsel en in sommige perifere weefsels is gerapporteerd, maar zijn functies zijn niet duidelijk vastgesteld.

Antagonisten

De universele antagonist voor deze receptoren is atropine, een alkaloïde die wordt geëxtraheerd uit de plant Atropa belladonna, die er met een hoge affiniteit aan bindt, wat een criterium vormt om ze te onderscheiden van nicotinereceptoren die ongevoelig zijn voor dit molecuul.

Er is een groot aantal andere antagonistische stoffen die zich met verschillende affiniteiten aan verschillende soorten muscarinereceptoren binden. De combinatie van verschillende affiniteitswaarden voor sommigen van hen heeft juist gediend voor de opname van deze receptoren in een van de beschreven categorieën.

Een gedeeltelijke lijst van andere antagonisten zou zijn: pirenzepine, methoctramine, 4-DAMP, himbazine, AF-DX 384, tripitramine, darifenacine, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 en MT7; gifstoffen die de laatste bevatten in de gifstoffen van respectievelijk de groene en zwarte mamba's.

M1-receptoren hebben bijvoorbeeld een hoge gevoeligheid voor pirenzepine; de M2's door tryptramine, methoctramine en himbazine; de M3's van 4-DAMP; de M4 zijn nauw verwant aan het MT3-toxine en ook aan himbacine; De M5's lijken erg op de M3's, maar wat betreft hen zijn ze minder verwant aan AQ RA 741.

Referenties

1. Ganong WF: Neurotransmitters en neuromodulatoren, in: Review of Medical Physiology, 25e ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Rol van muscarinereceptoren in de modulatie van GABA-erge transmissie in de hippocampus. Geheugen om in aanmerking te komen voor de graad van doctor. Autonome Universiteit van Madrid. 2013.
3. Guyton AC, Hall JE: Ritmische opwinding van het hart, in: Textbook of Medical Physiology, 13e druk; AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, in: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31e druk; RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, in: Physiologie, 6e druk; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulatie van synaptische transmissie: tweede boodschappers, In: Principles of Neural Science, 5e druk; E Kandel et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2013.