G-EIWITTEN: STRUCTUUR, TYPEN EN FUNCTIES - BIOLOGIE - 2026

De G- eiwitten, of guanine-nucleotide-bindende eiwitten , zijn eiwitten die zijn geassocieerd met het plasmamembraan en behoren tot een familie van signaal- "koppelings" -eiwitten die belangrijke functies hebben in veel signaaltransductieprocessen in eukaryote organismen.

In de literatuur worden G-eiwitten beschreven als binaire moleculaire schakelaars, aangezien hun biologische activiteit wordt bepaald door de veranderingen in hun structuur door de nucleotidesoort waaraan ze kunnen binden: guanosinenucleotiden (difosfaat (GDP) en trifosfaat (GTP)).

Structuur van het Ras-eiwit, een monomeer G-eiwit (Bron: Mark 'AbsturZ' via Wikimedia Commons)

Ze worden over het algemeen geactiveerd door receptoren van een familie van eiwitten die bekend staat als G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR), die een extern initieel signaal ontvangen en dit omzetten in conformatieveranderingen die activering veroorzaken, die het wordt vervolgens vertaald in de activering van een ander effectoreiwit.

Sommige auteurs zijn van mening dat de coderende genen voor deze familie van eiwitten zijn geëvolueerd door duplicatie en divergentie van een gemeenschappelijk voorouderlijk gen, waarvan het product steeds meer verfijnd en gespecialiseerd werd.

Onder de grote verscheidenheid aan cellulaire functies die deze eiwitten hebben, zijn de translocatie van macromoleculen tijdens de eiwitsynthese, de transductie van hormonale signalen en sensorische stimuli, evenals de regulering van celproliferatie en differentiatie.

Er zijn twee klassen van dit type eiwit beschreven: de kleine G-eiwitten en de heterotrimere G-eiwitten. De eerste driedimensionale structuur van een G-eiwit is meer dan tien jaar geleden afgeleid van een klein G-eiwit dat bekend staat als Ras.

Structuur

Structureel gezien worden twee soorten G-eiwitten herkend: de kleine G-eiwitten en de veel complexere heterotrimere G-eiwitten.

Kleine G-eiwitten bestaan ​​uit een enkel polypeptide van ongeveer 200 aminozuurresiduen en ongeveer 20-40 kDa, en in hun structuur is er een geconserveerd katalytisch domein (het G-domein) dat bestaat uit vijf α-helices, zes β-gevouwen vellen en vijf polypeptidelussen.

Heterotrimere G-eiwitten, aan de andere kant, zijn integrale membraaneiwitten die zijn samengesteld uit drie polypeptideketens, bekend als de α-, β- en γ-subeenheden.

-De α-subeenheid weegt tussen 40 en 52 kDa, heeft een guanine-nucleotide-bindend gebied en heeft GTPase-activiteit om bindingen tussen de fosfaatgroepen van GTP te hydrolyseren.

De α-subeenheden van verschillende G-eiwitten delen enkele structurele domeinen, zoals die van GTP-binding en hydrolyse, maar verschillen sterk in hun bindingsplaatsen aan receptor- en effector-eiwitten.

-De β-subeenheid heeft een iets lager molecuulgewicht (tussen 35 en 36 kDa).

-De γ-subeenheid is daarentegen veel kleiner en heeft een geschat molecuulgewicht van 8 kDa.

Alle heterotrimere G-eiwitten hebben 7 transmembraandomeinen en delen sequentie-overeenkomst met de β- en γ-domeinen. Deze twee domeinen zijn zo sterk met elkaar verbonden dat ze als een enkele functionele eenheid worden beschouwd.

Soorten

Zoals hierboven vermeld, zijn er twee soorten G-eiwitten: klein en heterotrimeer.

Kleine G-eiwitten spelen een rol bij celgroei, eiwitafscheiding en intracellulaire vesikelinteractie. Aan de andere kant zijn heterotrimere G-eiwitten geassocieerd met de transductie van signalen van oppervlaktereceptoren en fungeren ze ook als schakelaars die tussen twee toestanden wisselen, afhankelijk van het bijbehorende nucleotide.

Kleine G-eiwitten

Deze eiwitten worden ook kleine GTPases, kleine GTP-bindende eiwitten of Ras-eiwitsuperfamilie genoemd en vormen een aparte superfamilie binnen de grote klasse van GTP-hydrolasen met regulerende functies.

Deze eiwitten zijn zeer divers en sturen meerdere cellulaire processen aan. Ze worden gekenmerkt door een geconserveerd GTP-bindend domein, het "G" -domein. De binding van dit fosfaatnucleotide veroorzaakt belangrijke conformatieveranderingen in hun katalytische domein in kleine G-eiwitten.

Zijn activiteit is nauw verwant aan GTPase Activating Protein (GAP) en Guanine Nucleotide Exchange Factor (GEF).

In eukaryoten zijn vijf klassen of families van kleine G-eiwitten beschreven:

-Ras

-Rho

-Rab

-Sar1 / Arf

-Ran

De Ras- en Rho-eiwitten regelen de genexpressie en de Rho-eiwitten moduleren ook de reorganisatie van het cytoskelet. De eiwitten uit de Rab- en Sar1 / Arf-groep beïnvloeden het vesiculaire transport en de Ran-eiwitten regelen het nucleair transport en de celcyclus.

Heterotrimere G-eiwitten

Dit type eiwit verdient ook een associatie met twee andere eiwitfactoren, zodat de signaalroute van de externe omgeving naar het binnenste van de cel is opgebouwd uit drie elementen in de volgende volgorde:

1. De receptoren zijn gekoppeld aan G-eiwitten
2. De G-eiwitten
3. De proteïnen of kanalen effectoren

Er is een grote diversiteit aan heterotrimere G-eiwitten en dit houdt verband met de grote diversiteit aan α-subeenheden die in de natuur voorkomen, waarin slechts 20% van de aminozuursequentie behouden is.

Heterotrimere G-eiwitten worden meestal geïdentificeerd dankzij de diversiteit van de α-subeenheid, voornamelijk gebaseerd op hun functionele en sequentieovereenkomsten.

De α-subeenheden bestaan ​​uit vier families (de familie Gs, de familie Gi / o, de familie Gq en de familie G12). Elke familie bestaat uit een ander "isotype" die samen meer dan 15 verschillende vormen van α-subeenheden vormen.

G familie

Deze familie bevat vertegenwoordigers die ook deelnemen aan de opwaartse regulatie van adenylaatcyclase-eiwitten en komt tot expressie in de meeste celtypen. Het bestaat uit twee leden: Gs en Golf.

Het subscript "s" verwijst naar stimulatie en het subscript "olf" verwijst naar "reukzin". Golfproteïnen komen vooral tot uiting in de sensorische neuronen die verantwoordelijk zijn voor geur.

G familie

Dit is de grootste en meest diverse familie. Ze komen tot expressie in vele celtypen en mediëren receptorafhankelijke remming van verschillende typen adenylcyclase (het subscript "i" verwijst naar remming).

Eiwitten met de α-subeenheden van de Go-groep komen vooral tot expressie in cellen van het centrale zenuwstelsel en hebben twee varianten: A en B.

G familie

Eiwitten met deze α-subeenheidfamilie zijn verantwoordelijk voor de regulatie van fosfolipase C. Deze familie bestaat uit vier leden waarvan de α-subeenheden tot expressie worden gebracht door verschillende genen. Ze zijn overvloedig aanwezig in levercellen, niercellen en longen.

G familie

Deze familie wordt alom tot expressie gebracht in organismen en de exacte cellulaire processen die worden gereguleerd door eiwitten met deze subeenheden is niet met zekerheid bekend.

Β en γ subeenheden

Hoewel de diversiteit aan alfa-structuren bepalend is voor de identificatie van heterotrimere eiwitten, is er ook veel diversiteit met betrekking tot de andere twee subeenheden: bèta en gamma.

Kenmerken

G-eiwitten nemen deel aan het "kanaliseren" van signalen van receptoren op het plasmamembraan naar effectorkanalen of enzymen.

Het meest voorkomende voorbeeld van de functie van dit type eiwit is de regulatie van het enzym adenylaatcyclase, een enzym dat verantwoordelijk is voor de synthese van adenosine 3 ', 5'-monofosfaat of simpelweg cyclisch AMP, een molecuul dat belangrijke functies heeft als een tweede boodschapper. bij veel bekende cellulaire processen:

-Selectieve fosforylering van eiwitten met specifieke functies

-Genetische transcriptie

-Reorganisatie van het cytoskelet

-Secretie

-Depolarisatie van het membraan

Ze nemen ook indirect deel aan de regulering van de signaalcascade van inositolen (fosfatidylinositol en zijn gefosforyleerde derivaten), die verantwoordelijk zijn voor de controle van calciumafhankelijke processen zoals chemotaxis en de uitscheiding van oplosbare factoren.

Veel ionenkanalen en transporteiwitten worden rechtstreeks aangestuurd door eiwitten van de G-eiwitfamilie. Evenzo zijn deze eiwitten betrokken bij vele sensorische processen zoals zicht, reuk en andere.

Hoe werken ze?

De wijze van interactie van een G-eiwit met effector-eiwitten is specifiek voor elke klasse of familie van eiwitten.

Voor membraanreceptor-gekoppelde G-eiwitten (heterotrimere G-eiwitten) veroorzaakt de binding van een guaninenucleotide zoals GDP of guanosinedifosfaat aan de α-subeenheid de associatie van de drie subeenheden, waardoor een complex wordt gevormd dat bekend staat als Gαβγ of G-GDP, die is bevestigd aan het membraan.

Als het GDP-molecuul vervolgens wordt vervangen door een GTP-molecuul, dissocieert de α-subeenheid die aan GTP is gebonden, van de β- en γ-subeenheden, waardoor een afzonderlijk complex wordt gevormd dat bekend staat als Gα-GTP, dat in staat is om de activiteit van zijn enzymen of target carrier-eiwitten.

De hydrolytische activiteit van deze subeenheid stelt het in staat om de activering te voltooien, de GTP in te ruilen voor een nieuw GDP en over te gaan naar de inactieve conformatie.

Bij afwezigheid van de aangeslagen receptoren die associëren met G-proteïnen, is dit proces van uitwisseling van GDP naar GTP erg traag, wat betekent dat heterotrimere G-proteïnen GDP alleen uitwisselen voor GTP met een fysiologisch significante snelheid wanneer ze gebonden zijn aan hun opgewonden receptoren.

Referenties

1. Gilman, G. (1987). G-eiwitten: transducers van door receptor gegenereerde signalen. Jaarverslagen in Biochemistry, 56, 615-649.
2. Milligan, G., en Kostenis, E. (2006). Heterotrimere G-eiwitten: een korte geschiedenis. British Journal of Pharmacology, 147, 546-555.
3. Offermanns, S. (2003). G-eiwitten als transducers bij transmembraansignalering. Vooruitgang in biofysica en moleculaire biologie, 83, 101–130.
4. Simon, M., Strathmann, MP, en Gautam, N. (1991). Diversiteit van G-eiwitten bij signaaltransductie. Science, 252, 802-808.
5. Syrovatkina, V., Alegre, KO, Dey, R., & Huang, X. (2016). Regulatie, signalering en fysiologische functies van G-proteïnen. Journal of Molecular Biology, 428 (19), 3850-3868.