Het pepsinogeen is het zymogeen van pepsine, een van de belangrijkste hydrolytische enzymen die verantwoordelijk zijn voor de vertering van eiwitten in de maag van zoogdieren. Zymogenen of pro-enzymen zijn inactieve enzymvoorlopers, dat wil zeggen dat ze niet in staat zijn de reacties te katalyseren die door hun actieve vormen worden uitgevoerd.
De activering ervan hangt af van veranderingen in de driedimensionale structuur van het eiwit die aanleiding geven tot de vorming van een functionele actieve site. Deze veranderingen vallen in de meeste gevallen samen met de proteolytische afbraak van een segment van het eiwit.
Driedimensionale structuur van pepsine, de katalytisch actieve vorm van pepsinogeen. Door Jawahar Swaminathan en MSD-medewerkers van het European Bioinformatics Institute, van Wikimedia Commons
Daarom moet pepsinogeen structurele veranderingen ondergaan om de vereiste peptidase-activiteit te verkrijgen en de vertering van eiwitten in de maag te bevorderen, na inname van voedsel.
Structuur
Pepsinogeen is een eiwit van 371 aminozuren dat behoort tot de grote familie van asparaginezuurproteïnasen, gekenmerkt door asparaginezuurresiduen in het actieve centrum.
De quaternaire structuur ervan werd voor het eerst bepaald voor het eiwit dat in varkens tot expressie wordt gebracht met behulp van de röntgenkristallografietechniek.Het resultaat was vergelijkbaar met dat van de rijpe of actieve vorm van het eiwit, pepsine.
Het enige gevonden verschil is dus de aanwezigheid in het pepsinogeen van een peptide van 44 aminozuren dat zich over de spleet van de actieve plaats vouwt. In deze positie belemmert het de interactie van dit protease met de af te breken eiwitten.
Dit peptide, dat zal worden gesplitst om het actieve enzym te doen ontstaan, bevindt zich aan het amino-uiteinde van het eiwit.
Omdat het alleen als een plug functioneert, is het onvermogen van pepsinogeen om eiwitten af te breken niet te wijten aan structurele vervormingen van het actieve centrum. Integendeel, het blijft in beide vormen van het enzym dezelfde conformatie.
In deze zin is het vermeldenswaard dat de kristalstructuur van pepsinogeen een benaderend model vormt van de structuur van andere zymogenen die tot de grote familie van asparaginezuurproteïnasen behoren.
Kenmerken
Aan het begin van het leven is pepsine (actieve vorm van pepsinogeen) belangrijk voor de vertering van melk. Vervolgens is het de functie om voedingseiwitten af te breken in hun bestanddelen (aminozuren) om hun gemakkelijke opname te vergemakkelijken.
Synthese en afscheiding
Pepsinogeen wordt gesynthetiseerd door de hoofdcellen en fundische cellen van het maagslijmvlies. Vervolgens wordt het opgeslagen in secretoire blaasjes die in het cytoplasma van deze cellen blijven tot het moment dat ze moeten worden vrijgegeven.
Daarom is de afscheiding van dit zymogeen een proces dat wordt gereguleerd. Het vrijkomen uit de blaasjes, die door exocytose in het cytosol verblijven, vereist hormonale en neurale stimuli. Verhoogde spiegels van de maag-enzymen secretine en gastrine, evenals acetylcholine, cholecystokinine, epidermale groeifactor en stikstofmonoxide stimuleren hun synthese en secretie.
Bovendien hebben experimenten die zijn uitgevoerd met AtT20-cellen, een cellijn die gewoonlijk wordt gebruikt bij de studie van secretieroutes bij zoogdieren, aangetoond dat een toename van cyclisch AMP ook in staat is om deze secretie te induceren.
Naast de normale maagafscheiding, is er een relatief lage hoeveelheid pepsinogeen gedetecteerd in zowel bloed als urine, daarom wordt het uropepsinogeen genoemd.
De oorsprong van uropepsinogeen, evenals de rol die het op beide locaties kan spelen, blijft onbepaald. De afwezigheid ervan bij patiënten bij wie de maag volledig is verwijderd, lijkt erop te wijzen dat de oorsprong ook maagachtig is.
Soorten
Tot dusver zijn twee hoofdtypen pepsinogeen beschreven: pepsinogeen I en pepsinogeen II. Beide typen vertonen geen verschillen in hun katalytische activiteit en worden ook geactiveerd door van zoutzuur afhankelijke proteolytische hydrolyse.
Pepsinogeen I wordt gesynthetiseerd en uitgescheiden door zowel de hoofdcellen als door de fundische cellen van het maagslijmvlies. Daarom neemt de secretie ervan af bij patiënten met chronische atrofische gastritis, een maagaandoening die wordt gekenmerkt door het volledig verdwijnen van de maagklieren.
In tegenstelling tot het laatste wordt pepsinogeen II (PGII) gesynthetiseerd door praktisch alle cellen die deel uitmaken van het maagslijmvlies, maar meer prominent door die van het antrale slijmvlies en die waaruit de Brünner-klieren in de twaalfvingerige darm bestaan. .
Bij patiënten met chronische atrofische gastritis compenseert dit type pepsinogeen de afname van de secretie van pepsinogeen I.
Het bestaan van deze twee soorten pepsinogeen, die alleen worden gedifferentieerd doordat ze door verschillende cellen worden uitgescheiden, lijkt overbodig. Het kan echter een evolutionaire aanpassing zijn om te zorgen voor pepsinesynthese wanneer dat nodig is.
Activering
Pepsinogeen verwerft katalytische activiteit wanneer het wordt omgezet in pepsine, het product van de eliminatie van het 44 aminozuren lange peptide dat aanwezig is in de holte van de actieve plaats.
De optimale werking ervan hangt af van lage pH-waarden in het bereik van 1,5 tot 2. Onder fysiologische omstandigheden worden deze waarden gehandhaafd door de afscheiding van zoutzuur in de intracellulaire kanalen.
Zure vertering op maagniveau vindt niet bij alle dieren plaats, een voorbeeld hiervan zijn insecten die pepsinogeen missen. Gewervelde dieren met een maag hebben echter maagactiviteit.
Pepsinogeen, dat wordt opgeslagen in de secretoire blaasjes van de hoofdcellen, wordt indien nodig in het maagkanaal afgegeven. Zodra het het lumen van de maag bereikt, wordt het uit de zure omgeving omgezet in pepsine en worden meer pepsinogeenmoleculen geactiveerd.
Door de werking van de intrinsieke zenuwvezels en de extrinsieke vagale stimulatie wordt de productie van pepsinogeen gestimuleerd, evenals die van HCl, gastrine en histamine. Aan de andere kant stimuleren histamine en gastrine pariëtale cellen om HCl af te scheiden.
Pepsine werkt, zoals alle endopeptidase, op specifieke bindingen tussen aminozuren in eiwitten om kleinere peptiden te genereren.
Met andere woorden; hydrolyseert de interne peptidebindingen van een eiwit. De werking is het meest effectief op de peptidebindingen in de buurt van aromatische aminozuren (fenylalanine, tyrosine). In tegenstelling tot het oorspronkelijke zymogeen, produceren adaptieve veranderingen in pepsine bij pH-waarden hoger dan 6 een onomkeerbare afname van de katalytische activiteit.
Referenties
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. N-terminale modificatie verhoogt de neutrale pH-stabiliteit van pepsine. Biochemie. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Vergelijking van de primaire structuren van zure proteasen en hun zymogenen. Adv Exp Med Biol.1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Textbook of Medical Physiology. (11e ed.). VS: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Principles of Internal Medicine. (16e ed.). Mexico: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Ernstige atrofische gastritis met Helicobacter pylori-infectie en maagkanker. Maagkanker. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. pH-afhankelijkheid van kinetische parameters van pepsine, Rhizopuspepsin en hun actieve-site waterstofbruggen mutanten. J Biol chem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Zure secretie en membraanreorganisatie in een enkele maagwandcel in primaire cultuur. Biologie cel. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Ontwikkeling van gastrische secretoire functie. Foetale en neonatale fysiologie (vijfde editie). Deel 1, blz. 881-888.
- Schubert ML. Maagafscheiding. Current Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. De moleculaire en kristalstructuren van monokliene varkenspepsine verfijnd met een resolutie van 1,8 Å. J Mol Biol.1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. De epidemiologie van lage serumspiegels van pepsinogeen A en een internationale associatie met maagkankercijfers. Gastro-enterologie. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. De fysiologie van maagzuursecretie. N Engl J Med 1998; 319: 1707.