p53 is een apoptose-promotereiwit dat fungeert als een sensor van cellulaire stress als reactie op hyperproliferatieve signalen, DNA-schade, hypoxie, telomeerverkorting en andere.
Het gen werd aanvankelijk beschreven als een oncogen, gerelateerd aan verschillende soorten kanker. Het is nu bekend dat het het vermogen heeft om tumoren te onderdrukken, maar dat het ook essentieel is voor celoverleving, inclusief kankercellen.
Structuur van het p53-eiwit (Bron: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Het heeft het vermogen om de celcyclus te stoppen, waardoor de cel zich kan aanpassen en pathologische schade kan overleven, of in het geval van onomkeerbare schade kan het zelfmoord veroorzaken door apoptose of "senescentie" die celdeling stopt.
Het p53-eiwit kan een verscheidenheid aan cellulaire processen op een positieve of negatieve manier reguleren, waarbij de homeostase onder standaardomstandigheden wordt gehandhaafd.
P53 wordt vermeld als een transcriptiefactor en werkt door de transcriptie te reguleren van het gen dat codeert voor het cycline-afhankelijke kinase p21, dat verantwoordelijk is voor het reguleren van de toegang tot de celcyclus.
Onder normale omstandigheden hebben cellen een laag p53-gehalte, aangezien dit, voordat het wordt geactiveerd, een interactie aangaat met het MDM2-eiwit, dat als ubiquitine-ligase fungeert en het markeert voor afbraak in proteasomen.
Over het algemeen leidt stress veroorzaakt door DNA-schade tot verhoogde fosforylering van p53, waardoor de binding van het MDM2-eiwit wordt verminderd. Dit leidt tot een verhoging van de concentratie van p53, waardoor het als transcriptiefactor kan werken.
P53 bindt aan DNA om zijn functie als transcriptiefactor uit te oefenen en de transcriptie van genen te remmen of te bevorderen. Alle DNA-plaatsen waaraan het eiwit bindt, bevinden zich in het 5'-gebied van de consensussequenties.
Structuur
De structuur van het p53-eiwit kan worden onderverdeeld in 3 regio's:
(1) een aminoterminus, die het transcriptionele activeringsgebied heeft; 4 van de 6 bekende fosforyleringsplaatsen voor eiwitregulatie bevinden zich daar.
(2) Een centraal gebied, dat blokken van sterk geconserveerde sequenties bevat waar de meeste oncogene mutaties zich bevinden.
Dit gebied is noodzakelijk voor de specifieke binding van p53 aan DNA-sequenties en er is waargenomen dat er ook bindingsplaatsen zijn voor metaalionen, die de conformationele rangschikkingen van het eiwit lijken te behouden.
(3) een carboxylterminus, die de oligomerisatie- en nucleaire lokalisatiesequenties bevat; aan dit uiteinde bevinden zich twee andere fosforyleringsplaatsen. Deze regio is door wetenschappers beschreven als de meest complexe van p53.
Het carboxyl-uiteinde van p53 bevat een regio die de specifieke bindingscapaciteit van p53 aan DNA negatief reguleert.
Binnen het p53-eiwit zijn er vijf domeinen die van amfibieën tot primaten worden geconserveerd; één gelokaliseerd aan het amino-terminale uiteinde en de andere vier in het centrale gebied.
Kenmerken
Er zijn twee mogelijke functies geïdentificeerd voor het p53-eiwit; de eerste ter bevordering van celdifferentiatie en de tweede als een genetisch controlepunt voor het stoppen van de celcyclus als reactie op de schade aan het DNA.
Het p53-eiwit induceert in B-lymfocyten de differentiatie van vroege naar gevorderde stadia, het neemt deel aan de opstelling van het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex.
p53 wordt op hoge niveaus aangetroffen in testiculaire tubuli seminiferi, vooral in die cellen in het pachytenstadium van de meiose, op welk punt de celtranscriptie stopt.
In de eicellen en vroege embryo's van Xenopus Iaevis bevinden zich ook hoge concentraties van het eiwit p53, wat suggereert dat het een cruciale rol zou kunnen spelen in de vroege ontwikkeling van embryo's.
Experimenten die zijn uitgevoerd met genetisch gemodificeerde muizen, waarbij het p53-eiwitgen is verwijderd, geven aan dat de expressie ervan niet essentieel is voor de vroege stadia van embryogenese, maar wel een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van muizen.
P53 wordt geactiveerd door DNA-schade veroorzaakt door hoge bestraling met UV-licht, ioniserende straling, door mitomycine C, etoposide, door de introductie van DNA-restrictie-enzymen in celkernen en zelfs door in situ DNA-transfectie.
Cellulaire cyclus
Als DNA-schade niet wordt hersteld vóór replicatieve synthese of mitose, kan verspreiding van mutagene laesies optreden. p53 speelt een fundamentele rol als schadedetector in het genoom en bewaker van de G1-fase in de celcyclus.
Het p53-eiwit controleert de voortgang van de celcyclus, voornamelijk door 3 genen te activeren: AT, p53 en GADD45. Deze maken deel uit van een signaaltransductieroute die de celcyclus stopt na DNA-schade.
Het p53-eiwit stimuleert ook de transcriptie van het p21-gen, dat bindt aan en remt de G1 / S-Cdk-, E / CDK2-, S-Cdk- en cycline D-complexen, wat resulteert in hypofosforylering van pRb (retinoblastoomproteïne). ) en daarmee het stoppen van de celcyclus.
Het p53-eiwit neemt deel aan de inductie van p21Waf1-transcriptie, wat resulteert in stopzetting van de celcyclus in G1. Het kan ook bijdragen aan het stoppen van de G2-cyclus door transcriptie van GADD45, p21, 14-3-3 te induceren en door cycline B-transcriptie te onderdrukken.
De biochemische routes die betrokken zijn bij het stoppen van de G2-fase van de celcyclus worden gereguleerd door CdC2, dat vier transcriptionele doelen heeft: p53, GADD45, p21 en 14-3-3.
Het binnendringen in mitose wordt ook gereguleerd door p53, aangezien dit eiwit de expressie van het cycline B1-gen en het Cdc2-gen negatief reguleert. De vereniging van beide is nodig om de mitose binnen te gaan, er wordt aangenomen dat dit gebeurt om ervoor te zorgen dat cellen niet ontsnappen aan de initiële blokkering.
Een ander p53-afhankelijk mechanisme is de binding tussen p21 en het prolifererende celkernantigeen (PCNA), de belangrijkste complementaire subeenheid van replicatieve DNA-polymerase, die nodig is voor DNA-synthese en reparatie.
Ziekten
Het p53-eiwit is onder andere geclassificeerd als "bewaker van het genoom", "death star", "goede agent, slechte agent", "acrobaat van tumorigenese", aangezien het belangrijke functies vervult zowel bij pathologieën als bij kanker. .
Kankercellen zijn over het algemeen verstoord en hun overleving en proliferatie hangen af van veranderingen in de door p53 gecontroleerde routes.
De meest voorkomende veranderingen die bij menselijke tumoren worden waargenomen, bevinden zich in het DNA-bindende domein van p53, waardoor het vermogen om als transcriptiefactor te werken wordt verstoord.
Moleculaire en immunohistochemische analyses van borstkankerpatiënten hebben een afwijkende accumulatie van het p53-eiwit in het cytoplasma van tumorcellen aangetoond, ver van de normale locatie (kern), wat lijkt te duiden op een soort functionele / conformationele inactivering van de tumor. eiwit.
Abnormale accumulatie van het p53-eiwit regulerend MDM2-eiwit wordt gezien bij de meeste tumoren, vooral sarcomen.
Het virale eiwit E6 dat tot expressie wordt gebracht door HPV bindt specifiek aan het p53-eiwit en induceert de afbraak ervan.
Voor onderzoekers blijft het p53-eiwit een paradigma, aangezien de meeste puntmutaties leiden tot de synthese van een stabiel, maar "inactief" eiwit in de kern van tumorcellen.
Li-Fraumeni-syndroom
Zoals gezegd speelt het p53-eiwit een cruciale rol bij de ontwikkeling van meerdere soorten kanker, en families van patiënten met het Li-Fraumeni-syndroom zijn vatbaar voor veel van hen.
Het Li-Fraumeni-syndroom werd voor het eerst beschreven in 1969. Het is een erfelijke genetische aandoening waarvan het onderliggende mechanisme te maken heeft met verschillende kiembaanmutaties in het p53-gen, die uiteindelijk leiden tot verschillende soorten kanker bij de mens.
Aanvankelijk werd aangenomen dat deze mutaties verantwoordelijk waren voor bottumoren en wekedelensarcomen, evenals premenopauzale borstcarcinomen, hersentumoren, neocorticale carcinomen en leukemieën; allemaal bij patiënten van verschillende leeftijden, van jongeren tot volwassenen.
Momenteel hebben talrijke onderzoeken aangetoond dat deze mutaties ook de oorzaak zijn van onder meer melanomen, maag- en longtumoren, pancreascarcinomen.
Referenties
- Aylon, Y., en Oren, M. (2016). De paradox van p53: wat, hoe en waarom? Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1–15.
- Chen, J. (2016). De celcyclusarrestatie en apoptotische functie van p53 bij tumorinitiatie en -progressie. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 1–16.
- Henegouwen, P., & Wiman, K. (2005). 25 jaar p53 Research (1st ed.). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Wild-type p53 is een bepalende factor voor de celcyclus na bestraling. Natl. Acad. Sci., 89 (augustus), 7491-7495.
- Levine, AJ en Berger, SL (2017). Het samenspel tussen epigenetische veranderingen en het p53-eiwit in stamcellen. Genen en ontwikkeling, 31, 1195-1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). Het p53-pad. Journal of Pathology, 187, 112-126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Het p53-tumor-suppressor-eiwit: beoordeling van vergaderingen. Genen en ontwikkeling, 7, 529-534.
- Varley, JM (2003). Germline TP53-mutaties en Li-Fraumeni-syndroom. Human Mutation, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Bescherming tegen tumorgroei die verder gaat dan effecten op celcyclus en apoptose. Cancer Research, 75 (23), 5001-5007.