BARBITURATEN: KENMERKEN, WERKINGSMECHANISME EN EFFECTEN - ARTE - 2025

De barbituraten zijn een groep geneesmiddelen die zijn afgeleid van barbituurzuur. Deze medicijnen werken als sedativa op het centrale zenuwstelsel en kunnen een breed scala aan cerebrale effecten opwekken.

De werking van barbituraten op het centrale zenuwstelsel kan lichte sedatie tot totale anesthesie veroorzaken. Het veroorzaakte effect hangt grotendeels af van de dosis van het ingenomen medicijn.

Hoewel de belangrijkste werking van barbituraten sedatie is, worden deze geneesmiddelen ook gebruikt als anxiolytica, hypnotica en anticonvulsiva, omdat ze dergelijke effecten op hersenniveau kunnen uitvoeren.

Evenzo worden barbituraten gekenmerkt doordat ze pijnstillende effecten op het lichaam veroorzaken, hoewel dergelijke effecten meestal zwak en niet erg permanent zijn, dus worden ze meestal niet gebruikt voor therapeutische anesthesiedoeleinden.

Momenteel is er aanzienlijke controverse over de rol van barbituraten als psychotherapeutische middelen. Deze stoffen hebben een hoog potentieel voor verslaving, zowel lichamelijk als psychisch, en genereren een groot aantal bijwerkingen.

In feite zijn in de afgelopen jaren barbituraten verdrongen bij de behandeling van aandoeningen zoals angst en slapeloosheid door benzodiazepinen, aangezien deze laatste veiligere geneesmiddelen zijn met een hogere werkzaamheid.

Geschiedenis

Barbituraten zijn een familie van geneesmiddelen die afkomstig zijn van barbituurzuur, een stof die voor het eerst werd gesynthetiseerd in 1864 door de Duitse chemicus Adolf von Baeyer.

De synthese van barbituurzuur werd uitgevoerd door de combinatie van ureum (een product verkregen uit dierlijk afval) en malonzuur (een zuur afgeleid van appels). Door het mengen van deze twee stoffen werd een zuur verkregen dat Baeyer en zijn medewerkers barbituurzuur noemden.

Barbituurzuur molecuul. Bron: Arrowsmaster

Oorspronkelijk was barbituurzuur geen farmacologisch actieve stof, dus het werd niet als medicijn gebruikt. Na het verschijnen ervan begon een groot aantal chemici echter een breed scala aan derivaten van barbituurzuur te onderzoeken.

Aanvankelijk werd geen therapeutische waarde gevonden voor barbituurzuurderivaten, totdat in 1903 twee Duitse chemici, Emil Fischer en Josef von Mering, kalmerende eigenschappen in de stof ontdekten. Als gevolg van dat moment kwam de stof op de markt onder de naam Veronal.

Momenteel worden barbituraten op de markt gebracht via pentothal, dat wordt gebruikt om anesthesie te induceren, en onder de naam fenobarbital als een anticonvulsief medicijn.

Beide medicijnen zijn nu echter in onbruik geraakt vanwege de hoge verslaving die wordt veroorzaakt door hun consumptie en de beperkte reeks gunstige effecten die barbituraten bieden.

Werkingsmechanisme van barbituraten

Barbituraten zijn in vet oplosbare stoffen die gemakkelijk oplossen in het lichaamsvet. Door toediening in het lichaam komt de stof in de bloedbaan.

Omdat het een psychoactieve stof is, reizen barbituraten door het bloed naar de hersengebieden. Ze passeren gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en dringen specifieke delen van de hersenen binnen.

Op hersenniveau worden barbituraten gekenmerkt door meerdere acties op hun doelcel, dat wil zeggen op neuronen.

Actie op GABA

Ten eerste vallen barbituraten op door hun binding aan de gamma-aminobutische receptor (GABA), de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen. Wanneer ze aan deze receptoren worden gekoppeld, produceren barbituraten een calciuminstroom die het neuron hyperpolariseert en de zenuwimpuls blokkeert.

In die zin werken barbituraten als niet-specifieke depressiva van het centrale zenuwstelsel en produceren ze effecten zowel op het presynaptische niveau als op het postsynaptische niveau.

Momenteel is de specifieke bindingsplaats van barbituraten op de GABA-receptor niet bekend. Het is echter bekend dat het verschilt van benzodiazepinen.

Fluamecenyl, een competitief antagonistisch geneesmiddel voor benzodiazepinen, heeft geen antagonistische werking tegen barbituraten. Dit feit toont aan dat beide stoffen verschillende bindingspunten hebben.

Aan de andere kant hebben radiologische studies waarin GABA en met barbituraat gelabelde benzodiazepinen samen worden toegediend, aangetoond dat de laatste de binding aan de GABA-receptor verhogen.

Deze laatste observatie is belangrijk als het gaat om de aanzienlijke toename van de toxiciteit wanneer de consumptie van barbituraten wordt gecombineerd met andere psychoactieve stoffen.

Actie op glutamaat

Barbituraten hebben ook invloed op de manier waarop glutamaat werkt; ze binden aan glutametergische receptoren AMPA-, NMDA- en kaïnaatreceptoren.

De rol van glutamaat op hersenniveau is antagonistisch ten opzichte van die van GABA. Dat wil zeggen, in plaats van te remmen, prikkelt het de werking van het centrale zenuwstelsel.

In dit geval werken barbituraten op een selectieve manier als antagonisten van AMPA- en kaïnaatreceptoren, daarom werken ze ook als depressieve stoffen door de prikkelbaarheid van glutamaat te verminderen.

Structuurformule van L-glutamaat. Bron: Jü

De spanningsafhankelijke natriumkanalen dragen bij aan de depolarisatie van het neuron om de elektrische impulsen te genereren. In feite tonen bepaalde onderzoeken aan dat de activiteit van barbituraten gerelateerd is aan deze kanalen, waardoor contracties worden geproduceerd die ver boven die als therapeutisch worden beschouwd.

Ten slotte moet worden opgemerkt dat barbituraten spanningsafhankelijke kaliumkanalen beïnvloeden, die de herpolarisatie van het neuron beïnvloeden. In die zin is waargenomen dat sommige barbituraten de kanalen bij zeer hoge concentraties remmen, een feit dat een excitatie van het neuron veroorzaakt.

Deze factor over de activiteit van barbituraten zou het zeer krampachtige effect kunnen verklaren dat wordt gegenereerd door sommige van deze geneesmiddelen, zoals methohexitaal.

Effecten bewerken

Barbituraten worden gekenmerkt door verschillende farmacologische werkingen. Door hun verschillende werkingsmechanismen voeren deze stoffen geen enkele activiteit uit op hersenniveau.

Anti-epileptica

Enerzijds zijn barbituraten anti-epileptica dankzij hun anticonvulsieve werking, die de niet-specifieke depressie die ze in het centrale zenuwstelsel veroorzaken niet lijken te weerspiegelen.

Kalmerende middelen of anxiolytica

Aan de andere kant, ondanks het feit dat barbituraten geen pijnstillende werking hebben, resulteren ze wel in stoffen die kunnen worden gebruikt als sedativa of anxiolytica. Hoewel ze voor de behandeling van angst zijn vervangen door benzodiazepinen, omdat ze veiliger en effectiever zijn.

In die zin zijn barbituraten geneesmiddelen die momenteel geïndiceerd zijn voor de behandeling van acute aanvallen als gevolg van epilepsie, cholera, eclampsie, meningitis, tetanus en toxische reacties op lokale anesthetica en strychnine.

De therapeutische geschiktheid van barbituraten voor de behandeling van acute aanvallen is echter niet van toepassing op alle geneesmiddelen van dit type, waarbij fenobarbital het enige aanbevolen barbituraat is.

Anderen

Aan de andere kant moet worden opgemerkt dat barbituraten tegenwoordig worden gebruikt om beroertes te behandelen en als een anticonvulsief medicijn bij pasgeborenen, omdat ze in dergelijke gevallen effectieve medicijnen zijn.

In tegenstelling tot wat er gebeurt bij de behandeling van angststoornissen, waarbij benzodiazepines barbituraten in onbruik hebben gelaten, is fenobarbital het eerste medicijn onder neonatologen voor anticonvulsieve doeleinden, waardoor benzodiazepines naar de achtergrond verdwijnen.

Barbituraat-toxiciteit

Beoordeling van schade als gevolg van drugsgebruik. Bron: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbituraten zijn medicijnen die via verschillende mechanismen giftig kunnen zijn. De belangrijkste zijn:

Toegediende dosis

De belangrijkste toxische factor van barbituraten ligt in de hoeveelheid consumptie.

In butabarbital bijvoorbeeld, veroorzaakt een plasmadosis van 2-3 g / ml sedatie, een plasmadosis van 25 veroorzaakt slaperigheid en een concentratie van meer dan 30 g / ml kan coma veroorzaken.

Overmatige doses van elk type barbituraat veroorzaken echter coma en de dood bij de consument.

Farmacokinetiek

Barbituraten zijn zeer vetoplosbare geneesmiddelen, een feit dat de ophoping van de stof in vetweefsel kan veroorzaken. Dit kan een bron van toxiciteit zijn wanneer deze reserves worden gemobiliseerd.

Werkingsmechanisme

Vanuit toxicologisch oogpunt genereren barbituraten neurotoxiciteit als gevolg van een verhoogde calciuminstroom in het neuron.

Barbituraten zouden kunnen werken op de mitochondria van neuronen, waardoor een remming ontstaat die zou leiden tot een vermindering van de ATP-synthese.

Interactie

Ten slotte zijn barbituraten enzyminductoren, dus het zijn geneesmiddelen die het metabolisme van geneesmiddelen verhogen, zoals sommige hormonale antagonisten, antiritmica, antibiotica, anticoagulantia, coumarine, antidepressiva, antipsychotica, immunosuppressiva, corticosteroïden en oestrogenen.

Barbituraten versus benzodiazepinen

Het landschap van barbituraten als instrumenten voor farmacotherapie is radicaal veranderd met de komst van benzodiazepinen.

Voordat benzodiazepinen opkwamen als anxiolytische geneesmiddelen, waren barbituraten de belangrijkste geneesmiddelen voor de behandeling van angst- en slaapstoornissen.

De bijwerkingen, de verslaving en het gevaar dat de consumptie van barbituraten met zich meebrengt, motiveerden echter het onderzoek naar nieuwe farmacologische opties om dit soort aandoeningen te behandelen.

In die zin zijn benzodiazepinen tegenwoordig veel veiligere, effectievere en toereikende medicijnen om angststoornissen te behandelen. Evenzo worden benzodiazepinen momenteel vaker gebruikt voor de behandeling van slaapstoornissen.

De belangrijkste verschillen tussen de twee medicijnen zijn de volgende:

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van barbituraten wordt gekenmerkt door hun koppeling aan GABA-receptoren, waardoor de intracellulaire chloorinvoer toeneemt, evenals de werking op glutamaat, waardoor de activiteit ervan wordt verminderd.

Dit feit veroorzaakt sedatie, euforie en andere stemmingsstoornissen. Bovendien veroorzaakt de niet-specifieke depressieve werking die door barbituraten wordt gegenereerd, ademhalingsdepressie en als hoge doses worden geconsumeerd, kan dit cardiovasculaire depressie en de dood veroorzaken.

Het werkingsmechanisme van benzodiazepinen wordt gekenmerkt door specifieke binding aan GABA-receptoren, het genereren van een gecontroleerde instroom van chloor in het neuron en hyperpolarisatie of neuronale remming.

Het gebruik van benzodiazepinen in therapeutische doses remt ook neuronen via onbekende mechanismen die geen verband houden met de werking van GABA. De belangrijkste effecten van deze stoffen zijn sedatie en ontspanning van de skeletspier.

Evenzo veroorzaken overdoseringen met benzodiazepinen een gering remmend effect op het centrale zenuwstelsel, wat resulteert in veiligere geneesmiddelen.

Indicaties

Momenteel zijn barbituraten alleen geïndiceerd voor de behandeling van bepaalde soorten epileptische aanvallen en als anticonvulsiva bij pasgeborenen.

Benzodiazepinen zijn geneesmiddelen die zijn geïndiceerd voor de behandeling van angst en agitatie, psychosomatische ziekten en delirium tremens. Evenzo worden ze gebruikt als spierverslappers en anticonvulsieve en kalmerende middelen.

Bijwerkingen

De bijwerkingen die worden veroorzaakt door de consumptie van barbituraten zijn meestal breed en ernstig. Deze medicijnen veroorzaken gewoonlijk duizeligheid, bewustzijnsverlies, dysartrie, ataxie, paradoxale stimulatie als gevolg van ontremming van gedrag en depressie van het zenuwstelsel, de ademhalingsfunctie en het cardiovasculaire systeem.

De bijwerkingen van benzodiazepines zijn daarentegen beperkter en milder. Deze medicijnen kunnen duizeligheid, bewustzijnsverlies, ataxie, gedragsstoornissen en dermatitis veroorzaken.

Tolerantie en afhankelijkheid

De consumptie van barbituraten veroorzaakt gemakkelijk tolerantie en afhankelijkheid. Dit betekent dat het lichaam steeds hogere doses nodig heeft om de gewenste effecten te ervaren en vervolgens de consumptie van de stof nodig heeft om goed te kunnen functioneren (verslaving).

Het beeld van afhankelijkheid van barbituraten is vergelijkbaar met dat van chronisch alcoholisme. Wanneer een persoon die afhankelijk is van barbituraten de consumptie onderdrukt, ervaren ze meestal een ontwenningssyndroom dat wordt gekenmerkt door toevallen, hyperthermie en wanen.

Aan de andere kant wekken benzodiazepinen alleen afhankelijkheid op als ze chronisch en in hoge doses worden geconsumeerd. Net als bij barbituraten kan het stoppen met benzodiazepinen een ontwenningspatroon veroorzaken dat lijkt op dat van chronisch alcoholisme.

Geneesmiddelinteracties

Barbituraten werken samen met meer dan 40 geneesmiddelen vanwege de enzymatische verandering die ze in de lever veroorzaken. Benzodiazepines daarentegen ervaren alleen een summatief effect met alcohol.

Referenties

1. Asano T, Ogasawara N. Chloride-afhankelijke stimulatie van GABA en benzodiazepine-receptorbinding door barbituraten. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu.; Hamilton, Andrew D. (1988). ‘Moleculaire herkenning van biologisch interessante substraten: Synthese van een kunstmatige receptor voor barbituraten die zes waterstofbruggen gebruiken’. Tijdschrift van de American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (februari 1965) »De hyperalgetische werking van barbituraten in muizen». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170-177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ». Gearchiveerd van het origineel op 16 juni 2008. Ontvangen 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. aan CM Anderson, BA Norquist. Barbituraten induceren mitochondriale depolarisatie en versterken excitotoxische neuronale dood. the journal of neuroscience, november 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. en Luini A. (1984) Barbituraten, alcoholen en de CZS-prikkelende neurotransmissie: specifieke effecten op de kainaat- en quisqualaatreceptoren. Brain Res., 291, 285-292.