AUTOFAGIE: KENMERKEN, TYPEN, FUNCTIES, ONDERZOEKEN - BIOLOGIE - 2026

De autofagie is een intracellulair afbraaksysteem dat zo voorkomt in de lysosomen van alle eukaryote cellen (en vacuolengisten). Het woord wordt over het algemeen gebruikt om te verwijzen naar de afbraak van de componenten van het cytosol of de "delen" van de cel die "verouderd" zijn of die niet meer goed werken.

De term autofagie werd in 1963 aan de Rockefeller University bedacht door de Duve, die ook de processen van cellulaire endocytose observeerde en beschreef. Letterlijk betekent het woord autofagie "zichzelf consumeren", hoewel sommige auteurs het omschrijven als "zelfkannibalisme".

Grafische weergave van macroautofagie en microautofagie (bron: Cheung en Ip via Wikimedia Commons)

Dit systeem verschilt van proteasoom-gemedieerde afbraak doordat autofagie in staat is om volledige intracellulaire organellen en grote eiwitcomplexen of aggregaten niet-selectief te verwijderen.

Ondanks deze niet-selectieve fagocytose hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat autofagie talrijke fysiologische en pathologische implicaties heeft. Omdat het wordt geactiveerd tijdens perioden van aanpassing aan uithongering, tijdens ontwikkeling, voor de eliminatie van binnendringende micro-organismen, tijdens geprogrammeerde celdood, voor de eliminatie van tumoren, de presentatie van antigenen, enz.

kenmerken

Autofagie is, zoals besproken, een proces dat wordt gemedieerd door een cytoplasmatisch organel dat bekend staat als het lysosoom.

Het proces van "autofagie" begint met het inkapselen van het organel dat zal worden afgebroken door een dubbel membraan, waardoor een vliezig lichaam wordt gevormd dat bekend staat als het autofagosoom. Het autofagosomale membraan versmelt vervolgens met het lysosomale membraan of met een laat endosoom.

Elk van deze stappen tussen de sekwestratie, afbraak en afgifte van aminozuren of andere componenten voor recycling oefent verschillende functies uit in verschillende cellulaire contexten, wat autofagie tot een zeer multifunctioneel systeem maakt.

Autofagie is een redelijk gecontroleerd proces, aangezien alleen de gemarkeerde cellulaire componenten naar deze afbraakroute worden geleid en de markering meestal plaatsvindt tijdens cellulaire remodelleringsprocessen.

Wanneer een levercel bijvoorbeeld een ontgiftingsreactie tot stand brengt als reactie op in vet oplosbare geneesmiddelen, prolifereert het gladde endoplasmatisch reticulum aanzienlijk, en wanneer de door het geneesmiddel gegenereerde stimulus afneemt, wordt het overtollige gladde endoplasmatisch reticulum door autofagie uit de cytosolische ruimte verwijderd.

Inductie van autofagie

Een van de gebeurtenissen die meestal autofagische processen in gang zet, is uithongering.

Afhankelijk van het organisme in kwestie kunnen verschillende soorten essentiële voedingsstoffen dit "recyclingsysteem" activeren. In gist bijvoorbeeld, hoewel het koolstofgebrek van bepaalde aminozuren en nucleïnezuren autofagie kan veroorzaken, is het stikstofgebrek de meest efficiënte stimulus, die ook geldt voor plantencellen.

Hoewel het nog niet helemaal duidelijk is, hebben cellen speciale ‘sensoren’ om te bepalen wanneer een voedingsstof of essentieel aminozuur in een zeer lage conditie is, en zo het hele recyclingproces via de lysosomen in gang te zetten.

Bij zoogdieren nemen sommige hormonen deel aan de regulatie (positief of negatief) van autofagie in cellen die tot bepaalde organen behoren, zoals insuline, sommige groeifactoren of interleukines, enz.

Soorten

Er zijn drie hoofdtypen autofagie onder eukaryoten: macro-autofagie, micro-autofagie en chaperonne-gemedieerde autofagie. Tenzij anders vermeld, verwijst de term autofagie naar macro-autofagie.

Hoewel de drie typen autofagie morfologisch verschillend zijn, eindigen ze allemaal in het transport van stoffen naar lysosomen voor afbraak en recycling.

Macroautofagie

Dit is een type autofagie dat afhankelijk is van de de novo vorming van fagocytische blaasjes die bekend staan ​​als autofagosomen. De vorming van deze blaasjes is onafhankelijk van de vorming van membraanknoppen, aangezien ze worden gevormd door uitzetting.

In gist begint de vorming van autofagosomen op een bepaalde plaats die bekend staat als de PAS, terwijl bij zoogdieren veel verschillende plaatsen op het cytosol voorkomen, waarschijnlijk verbonden met het endoplasmatisch reticulum via structuren die bekend staan ​​als "omegasomen".

De grootte van autofagosomen is zeer variabel en hangt af van het organisme en het type molecuul of organel dat wordt gefagocyteerd. Het kan variëren van 0,4-0,9 μm in diameter bij gist tot 0,5-1,5 μm bij zoogdieren.

Wanneer de membranen van het autofagosoom en het lysosoom samensmelten, wordt de inhoud hiervan gemengd en dat is wanneer de vertering van de doelsubstraten van autofagie begint. Dit organel staat dan bekend als het autolysosoom.

Voor sommige auteurs kan macroautofagie op zijn beurt worden onderverdeeld in geïnduceerde autofagie en baseline-autofagie. Geïnduceerde macroautofagie wordt gebruikt om aminozuren te produceren na een langdurige periode van uithongering.

Basale macroautofagie verwijst naar het constitutieve mechanisme (dat altijd actief is) dat essentieel is voor de omzetting van de verschillende cytosolische componenten en intracellulaire organellen.

Microautofagie

Dit type autofagie verwijst naar het proces waarbij de cytoplasmatische inhoud in het lysosoom wordt geïntroduceerd door middel van instulpingen die optreden in het membraan van het organel.

Eenmaal ingebracht in het lysosoom, zweven de blaasjes die door deze instulpingen worden geproduceerd vrij in het lumen totdat ze worden gelyseerd en hun inhoud wordt vrijgegeven en afgebroken door specifieke enzymen.

Chaperonne-gemedieerde autofagie

Dit type autofagie is alleen gemeld voor zoogdiercellen. In tegenstelling tot macro-autofagie en micro-autofagie, waar sommige cytosolische delen niet-specifiek gefagocyteerd zijn, is autofagie gemedieerd door chaperones vrij specifiek, aangezien het afhangt van de aanwezigheid van bepaalde pentapeptidesequenties in de substraten die gefagocyteerd zullen worden.

Sommige onderzoekers hebben vastgesteld dat dit pentapeptidemotief gerelateerd is aan de sequentie KFERQ en dat het wordt aangetroffen in meer dan 30% van de cytosolische eiwitten.

Het wordt "chaperonne-gemedieerd" genoemd omdat chaperonne-eiwitten verantwoordelijk zijn voor het blootstellen van dit geconserveerde motief om de herkenning ervan te vergemakkelijken en te voorkomen dat het eiwit erop vouwt.

Eiwitten met deze tag worden getransloceerd naar het lysosomale lumen en worden daar afgebroken. Veel van de substraten voor afbraak zijn glycolytische enzymen, transcriptiefactoren en hun remmers, calcium- of lipide-bindende eiwitten, proteasoomsubeenheden en sommige eiwitten die betrokken zijn bij vesiculaire handel.

Net als de andere twee soorten autofagie, is chaperonne-gemedieerde autofagie een gereguleerd proces op vele niveaus, van labelherkenning tot transport en afbraak van substraten in lysosomen.

Kenmerken

Een van de belangrijkste functies van het autofagische proces is het verwijderen van verouderde of "verouderde" organellen, die door verschillende routes worden gemarkeerd voor afbraak in lysosomen.

Dankzij de waarneming van elektronenmicrofoto's van lysosomen in zoogdiercellen, is de aanwezigheid van peroxisomen en mitochondriën daarin gedetecteerd.

In een levercel is de gemiddelde levensduur van een mitochondrion bijvoorbeeld 10 dagen, waarna dit organel wordt gefagocyteerd door lysosomen, waar het wordt afgebroken en de componenten worden gerecycled voor verschillende metabolische doeleinden.

Onder omstandigheden met een lage nutriëntenconcentratie kunnen cellen de vorming van autofagosomen triggeren om selectief delen van het cytosol te "vangen", en de verteerde metabolieten in deze autofagosomen kunnen cellen helpen te overleven wanneer externe omstandigheden vanaf het punt beperkt zijn. vanuit voedingsoogpunt.

Rollen in gezondheid en ontwikkeling

Autofagie heeft belangrijke functies bij de herstructurering van cellen in het differentiatieproces, omdat het deelneemt aan het weggooien van cytosolische delen die op specifieke tijdstippen niet nodig zijn.

Het heeft ook belangrijke implicaties voor de cellulaire gezondheid, aangezien het deel uitmaakt van de afweermechanismen tegen binnendringende virussen en bacteriën.

Yoshinori Ohsumi Studies

Yoshinori Ohsumi, een in 2016 Nobelprijswinnende Japanse onderzoeker Fysiologie en Geneeskunde, beschreef de moleculaire mechanismen van autofagie in gist terwijl hij het metabolische lot van veel eiwitten en de vacuolen van deze eencellige organismen bestudeerde.

In zijn werk identificeerde Ohsumi niet alleen de eiwitten en de routes die bij het proces betrokken zijn, maar toonde hij ook aan hoe de autofagie-route wordt gereguleerd dankzij de werking van eiwitten die in staat zijn om verschillende metabole toestanden te 'voelen'.

Zijn werk begon met nauwkeurige microscopische waarnemingen van de vacuolen tijdens intense degradatiegebeurtenissen. Vacuolen worden beschouwd als de opslagplaatsen voor gist "afval" en celafval.

Door gisten met defecte mutante genotypen te observeren voor verschillende genen die verwant of hypothetisch verwant zijn aan autofagie (bekend als ATG-genen), konden deze onderzoeker en zijn medewerkers het autofagische systeem van gist op genetisch niveau beschrijven.

Vervolgens bepaalde deze groep onderzoekers de belangrijkste genetische kenmerken van de eiwitten die door deze genen worden gecodeerd en leverden ze belangrijke bijdragen over hun interactie en de vorming van de complexen die verantwoordelijk zijn voor het initiëren en uitvoeren van autofagie in gist.

Dankzij het werk van Yoshinori Ohsumi begrijpen we vandaag de moleculaire aspecten van autofagie beter, evenals de belangrijke implicaties ervan voor het correct functioneren van de cellen en organen waaruit we bestaan.

Referenties

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Moleculaire biologie van de cel (6e ed.). New York: Garland Science.
2. Klionsky, DJ en Emr, SD (2000). Autofagie als een gereguleerde route van cellulaire afbraak. Science, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagie: proces en functie. Genes & Development, 21, 2861-2873.
4. Mizushima, Noboru en Komatsu, M. (2011). Autofagie: Renovatie van cellen en weefsels. Cell, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Autofagie en metabolisme. Science, 330, 1344-1348.