CYCLISCHE VERSTERKER: STRUCTUUR EN FUNCTIES - BIOLOGIE - 2026

Het cyclische AMP of adenosine 3 ', 5'-monofosfaat is een cyclisch nucleotide dat fungeert als secundaire boodschapper en deel uitmaakt van de basiselementen van biochemische intracellulaire controle en communicatie in veel levende organismen.

Het bestaan ​​ervan werd bijna 70 jaar geleden aangetoond door Sutherland en Rall (1958), die het fenomeen van accumulatie van dit nucleotide in levercellen als gevolg van de toediening van epinefrine (adrenaline) beschreven.

Chemische structuur van cyclisch AMP (Bron: Wesalius via Wikimedia Commons)

Sinds de ontdekking ervan is cyclisch AMP bij zoogdieren in verband gebracht met de werking van vele hormonen, met endocriene en exocriene secretie, met de afgifte van neurotransmitters bij de synaps en neuromusculaire verbindingen, naast vele andere functies.

De synthese ervan wordt gekatalyseerd door drie families van eiwitten die zijn geassocieerd met het plasmamembraan dat bekend staat als adenylcyclase of adenylaatcyclase, die in staat zijn om de cyclische verbinding uit ATP te produceren en pyrofosfaat in de cel af te geven.

De afbraak ervan wordt daarentegen gemedieerd door enzymen van de fosfodiësterase-familie, die oplosbare eiwitten zijn die voornamelijk in het cytosol worden aangetroffen.

Deze enzymen, en dus cyclisch AMP, worden aangetroffen in zeer diverse organismen, zo eenvoudig als eencellige algen en vele andere micro-organismen (bacteriën en andere) en zo complex als meercellige dieren met gecompliceerde signaalroutes.

Hoewel de aanwezigheid ervan in planten ter discussie staat, zijn er zeker aanwijzingen dat sommige plantensoorten adenylaatcyclase-activiteit bezitten, hoewel de functie ervan niet bevredigend is bepaald.

Structuur

De chemische structuur van cyclisch AMP is opgehelderd door middel van röntgenkristallografie en door proton nucleaire magnetische resonantie studies.

Dit is een cyclisch molecuul dat stabiel is voor warmte ("warmtestabiel") en stabieler is voor alkalische hydrolyse dan zijn niet-cyclische tegenhanger, AMP of adenosinemonofosfaat.

Zoals alle fosfaatnucleotiden, heeft cyclisch AMP een fosfaatgroep die is gehecht aan de koolstofzuurstof op de 5'-positie van een ribosemolecuul, die op zijn beurt is bevestigd aan een heterocyclische ringstikstofbasis via de koolstof op de 1'-positie en dat komt overeen met een adenine.

De fosfaatgroep van de ribosesuiker is, in tegenstelling tot de niet-cyclische fosfaatnucleotiden, in trans gefuseerd door een fosfodiësterbinding met de zuurstofatomen van de koolstofatomen op de 3 'en 5' posities van ribose (3 ', 5'- getransfuseerd fosfaat).

Deze binding beperkt de beweging van de furanring die ribose vormt en omsluit de fosfaatgroep in een "stoel" -conformatie.

Vergeleken met niet-cyclische nucleotiden zijn cyclische AMP en andere verwante nucleotiden kleinere moleculen met een lagere polariteit, wat een belangrijke factor is voor hun differentiatie door de eiwitten die erop reageren.

De conformatie van de glycosidebinding die optreedt tussen ribose en de adeninering heeft enige bewegingsvrijheid. Dit is ook een belangrijke structurele parameter vanwege het onderscheid met andere nucleotiden (niet alleen de identiteit van de stikstofbase).

Kenmerken

Als secundaire boodschapper neemt cyclisch AMP deel aan de activering van vele signaalprocessen (volgend op de synthese) of aan de activering van verschillende enzymen "stroomafwaarts" in de signaalcascade waardoor het wordt geproduceerd.

Het neemt deel aan hepatische glycogenolyse en aan de afgifte van insuline uit de alvleesklier, aan de afgifte van amylase uit de speekselklieren en aan de werking van oestrogeen in de baarmoeder.

Het heeft universele functies bij de controle van genexpressie en bij de integratie van meerdere metabolische functies. Veel cytokines gebruiken zowel calcium als cyclisch AMP om hun functies uit te voeren.

Onder de hormonen die cyclisch AMP gebruiken in hun signaalprocessen (door het verhogen of verlagen van de intracellulaire concentratie) kunnen catecholamines, glucagon, vasopressine, parathyroïdhormoon, prostaglandines, insuline, melatonine en adrenaline, onder anderen.

Een andere van zijn vele functies is het remmen van de groei, differentiatie en proliferatie van T-cellen bij zoogdieren, waarschijnlijk door activering of inductie van een repressor van de regulerende cytokinen van deze processen in dergelijke cellen.

Cyclisch AMP en de adenylaatcyclasen die het produceren, zijn ook gerelateerd aan de functie van veel aan G-eiwit gekoppelde eiwitreceptoren, die zijn geassocieerd met verschillende signaalmechanismen en andere belangrijke cellulaire processen.

Bij glucosemetabolisme

Bij zoogdieren speelt cyclisch AMP een rol bij het reguleren van de glycolytische en gluconeogene route door de remming van de activiteit van het enzym fosfofructokinase 2 (PFK-2), dat de tweede reactie van glycolyse katalyseert.

Het mechanisme omvat de deelname van het hormoon glucagon aan de activering van hepatisch adenylaatcyclase, wat een aanzienlijke verhoging van de concentratie van cyclisch AMP veroorzaakt.

Dit cyclische AMP activeert een cAMP-afhankelijke proteïnekinase die de fosfofructokinase-activiteit van PFK-2, een bifunctioneel enzym met fructose-bisfosfatase-activiteit, fosforyleert en remt.

Hoe verloopt het signaleringsproces met cyclische AMP?

Een eerste boodschapper (van variabele chemische aard) die een specifieke cel bereikt als een externe stimulus, interageert met een adenylaatcyclase-enzym in het plasmamembraan, waardoor de productie van cyclisch AMP wordt geïnduceerd.

De toename van de concentratie van cyclisch AMP werkt in de activering van andere factoren (meestal enzymatisch) die aanvullende functies hebben bij het remmen of activeren van onder meer metabolische processen of gentranscriptie.

Wie activeert de cyclische AMP?

Een van de belangrijkste functies van dit regulerende molecuul is de activering van fosforylase- of kinase-enzymen, die de toevoeging of verwijdering van fosforylgroepen aan andere eiwitten en enzymen katalyseren.

Normaal gesproken gaat de excitatie van een cel gepaard met een toename van de concentratie van cyclisch AMP, gelijktijdig met een toename van het transport van calcium naar de cel die functies heeft bij de activering van de cyclische AMP-producerende adenylcyclase-enzymen.

Zowel de synthese en transmissie van de boodschap als de afbraak van cyclisch AMP in cellen zijn nauwkeurig gereguleerde processen die bijdragen aan het in stand houden van de homeostase van het lichaam.

Referenties

1. Bopp, T., Becker, C., Klein, M., Klein-heßling, S., Palmetshofer, A., Serfl, E.,… Schmitt, E. (2007). Cyclisch adenosinemonofosfaat is een sleutelcomponent van regulerende T-cel-gemedieerde onderdrukking. The Journal of Experimental Medicine, 204 (6), 1303–1310.
2. Nelson, DL en Cox, MM (2009). Lehninger Principles of Biochemistry. Omega Editions (5e ed.).
3. Newton, RP en Smith, CJ (2004). Cyclische nucleotiden, 65, 2423-2437.
4. Rasmussen, H. (1970). Celcommunicatie, calciumionen en cyclisch adenosinemonofosfaat. Science, 170, 404-412.
5. Rasmussen, H., & Tenenhouse, A. (1968). Cyclisch adenosinemonofosfaat, Ca ++ en membranen. Biochemistry, 59, 1364-1370.