KETOGENESE: LICHAAMSTYPES, SYNTHESE EN AFBRAAK - BIOLOGIE - 2024

De ketogenese is het proces waarbij het acetoacetaat, β-hydroxybutyraat en aceton wordt verkregen, die samen ketonlichamen worden genoemd. Dit complexe en fijn gereguleerde mechanisme vindt plaats in de mitochondriën, door het katabolisme van vetzuren.

Het verkrijgen van ketonlichamen vindt plaats wanneer het lichaam wordt onderworpen aan uitputtende periodes van vasten. Hoewel deze metabolieten meestal in levercellen worden gesynthetiseerd, worden ze als een belangrijke energiebron aangetroffen in verschillende weefsels, zoals skeletspieren en in hart- en hersenweefsel.

Bron: Sav vas

Β-Hydroxybutyraat en acetoacetaat zijn metabolieten die worden gebruikt als substraten in de hartspier en de cortex van de nier. In de hersenen worden ketonlichamen belangrijke energiebronnen wanneer het lichaam zijn glucoseopslag heeft uitgeput.

Algemene karakteristieken

Ketogenese wordt beschouwd als een zeer belangrijke fysiologische functie of metabolische route. Over het algemeen vindt dit mechanisme plaats in de lever, hoewel is aangetoond dat het ook kan worden uitgevoerd in andere weefsels die vetzuren kunnen metaboliseren.

De vorming van ketonlichamen is de belangrijkste metabolische afleiding van acetyl-CoA. Deze metaboliet wordt verkregen via de metabole route die bekend staat als β-oxidatie, de afbraak van vetzuren.

De beschikbaarheid van glucose in de weefsels waar β-oxidatie plaatsvindt, bepaalt het metabolische lot van acetyl-CoA. In bepaalde situaties zijn de geoxideerde vetzuren bijna volledig gericht op de synthese van ketonlichamen.

Typen en eigenschappen van ketonlichamen

Het belangrijkste ketonlichaam is acetoacetaat of acetoazijnzuur, dat meestal in levercellen wordt gesynthetiseerd. De andere moleculen waaruit ketonlichamen bestaan, zijn afgeleid van acetoacetaat.

Door de reductie van acetoazijnzuur ontstaat D-β-hydroxybutyraat, het tweede ketonlichaam. Aceton is een moeilijk afbreekbare verbinding en wordt geproduceerd door een spontane decarboxyleringsreactie van acetoacetaat (er is dus geen tussenkomst van een enzym nodig), wanneer het in hoge concentraties in het bloed aanwezig is.

De aanduiding van ketonlichamen is volgens afspraak gegeven, aangezien β-hydroxybutyraat strikt genomen geen ketonfunctie heeft. Deze drie moleculen zijn oplosbaar in water, wat hun transport in het bloed vergemakkelijkt. De belangrijkste functie is om energie te leveren aan bepaalde weefsels, zoals skelet- en hartspier.

De enzymen die betrokken zijn bij de vorming van ketonlichamen bevinden zich voornamelijk in lever- en niercellen, wat verklaart waarom deze twee locaties de belangrijkste producenten van deze metabolieten zijn. De synthese ervan vindt uitsluitend en uitsluitend plaats in de mitochondriale matrix van cellen.

Zodra deze moleculen zijn gesynthetiseerd, komen ze in de bloedbaan terecht, naar de weefsels die ze nodig hebben, waar ze worden afgebroken tot acetyl-CoA.

Synthese van ketonlichamen

Voorwaarden voor ketogenese

Het metabolische lot van acetyl-CoA door β-oxidatie hangt af van de metabolische vereisten van het lichaam. Dit wordt geoxideerd tot CO ₂ en H ₂ O via de citroenzuurcyclus of de synthese van vetzuren, als het metabolisme van lipiden en koolhydraten stabiel is in het lichaam.

Wanneer het lichaam de vorming van koolhydraten nodig heeft, wordt oxaalacetaat gebruikt voor de aanmaak van glucose (gluconeogenese) in plaats van de citroenzuurcyclus te starten. Dit gebeurt, zoals vermeld, wanneer het lichaam een ​​bepaalde mate van onvermogen heeft om glucose te verkrijgen, in gevallen zoals langdurig vasten of de aanwezigheid van diabetes.

Hierdoor wordt het acetyl-CoA dat ontstaat door de oxidatie van vetzuren gebruikt voor de productie van ketonlichamen.

Mechanisme

Het ketogeneseproces begint met de producten van β-oxidatie: acetacetyl-CoA of acetyl-CoA. Wanneer het substraat acetyl-CoA is, bestaat de eerste stap uit de condensatie van twee moleculen, een reactie die wordt gekatalyseerd door acetyl-CoA-transferase, om acetacetyl-CoA te produceren.

Acetacetyl-CoA wordt gecondenseerd met een derde acetyl-CoA door de werking van HMG-CoA-synthase, om HMG-CoA (β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA) te produceren. HMG-CoA wordt afgebroken tot acetoacetaat en acetyl-CoA door de werking van HMG-CoA-lyase. Op deze manier wordt het eerste ketonlichaam verkregen.

Acetoacetaat wordt gereduceerd tot β-hydroxybutyraat door tussenkomst van β-hydroxybutyraat dehydrogenase. Deze reactie is afhankelijk van NADH.

Het belangrijkste acetoacetaatketonlichaam is een β-ketozuur, dat niet-enzymatische decarboxylering ondergaat. Dit proces is eenvoudig en levert aceton en CO _{2 op.}

Deze reeks reacties geeft dus aanleiding tot ketonlichamen. Omdat deze oplosbaar zijn in water, kunnen ze gemakkelijk door de bloedbaan worden getransporteerd, zonder dat ze zich hoeven te verankeren aan een albumine-structuur, zoals het geval is bij vetzuren die onoplosbaar zijn in waterig medium.

Β-oxidatie en ketogenese zijn gerelateerd

Vetzuurmetabolisme produceert de substraten voor ketogenese, dus deze twee routes zijn functioneel gerelateerd.

Acetoacetyl-CoA is een remmer van het vetzuurmetabolisme, aangezien het de activiteit van acyl-CoA-dehydrogenase, het eerste enzym van β-oxidatie, stopt. Bovendien oefent het ook remming uit op acetyl-CoA-transferase en HMG-CoA-synthase.

Het enzym HMG-CoA-synthase, ondergeschikt aan CPT-I (een enzym dat betrokken is bij de productie van acylcarnitine bij β-oxidatie), speelt een belangrijke regulerende rol bij de vorming van vetzuren.

Regulatie van β-oxidatie en het effect ervan op ketogenese

Het voeden van organismen reguleert een complexe reeks hormonale signalen. De koolhydraten, aminozuren en lipiden die in de voeding worden geconsumeerd, worden in de vorm van triacylglycerolen in vetweefsel afgezet. Insuline, een anabool hormoon, is betrokken bij de synthese van lipiden en de vorming van triacylglycerolen.

Op mitochondriaal niveau wordt β-oxidatie gecontroleerd door de intrede en deelname van sommige substraten in de mitochondriën. Het CPT I-enzym synthetiseert Acyl Carnitine uit cytosolisch Acyl CoA.

Wanneer het lichaam wordt gevoed, wordt acetyl-CoA-carboxylase geactiveerd en citraat verhoogt de CPT I-waarden, terwijl de fosforylering ervan afneemt (reactie afhankelijk van cyclisch AMP).

Dit veroorzaakt een ophoping van malonyl-CoA, dat de synthese van vetzuren stimuleert en hun oxidatie blokkeert, waardoor er geen zinloze cyclus ontstaat.

In het geval van vasten is de activiteit van carboxylase erg laag omdat de niveaus van het CPT I-enzym zijn verlaagd en het is ook gefosforyleerd, waardoor de oxidatie van lipiden wordt geactiveerd en bevorderd, waardoor vervolgens de vorming van ketonlichamen mogelijk is. acetyl COA.

Degradatie

Ketonlichamen diffunderen uit de cellen waar ze werden gesynthetiseerd en worden door de bloedbaan naar perifere weefsels getransporteerd. In deze weefsels kunnen ze worden geoxideerd door de tricarbonzuurcyclus.

In perifere weefsels wordt β-hydroxybutyraat geoxideerd tot acetoacetaat. Vervolgens wordt het aanwezige acetoacetaat geactiveerd door de werking van het enzym 3-ketoacyl-CoA-transferase.

Succinyl-CoA fungeert als een CoA-donor door zichzelf om te zetten in succinaat. Activering van acetoacetaat vindt plaats om te voorkomen dat succinyl-CoA wordt omgezet in succinaat in de citroenzuurcyclus, met gekoppelde synthese van GTP door de werking van succinyl-CoA-synthase.

Het resulterende acetoacetyl-CoA ondergaat een thiolytische splitsing waarbij twee acetyl-CoA-moleculen worden geproduceerd die worden opgenomen in de tricarbonzuurcyclus, beter bekend als de Krebs-cyclus.

Levercellen missen 3-ketoacyl-CoA-transferase, waardoor deze metaboliet niet in deze cellen kan worden geactiveerd. Op deze manier wordt gegarandeerd dat de ketonlichamen niet oxideren in de cellen waarin ze zijn geproduceerd, maar dat ze kunnen worden overgebracht naar de weefsels waar hun activiteit vereist is.

Medische relevantie van ketonlichamen

In het menselijk lichaam kunnen hoge concentraties ketonlichamen in het bloed speciale aandoeningen veroorzaken die acidose en ketonemie worden genoemd.

De aanmaak van deze metabolieten komt overeen met de afbraak van vetzuren en koolhydraten. Een van de meest voorkomende oorzaken van een pathologische ketogene aandoening is de hoge concentratie van azijnzuurdicarbonaatfragmenten die niet worden afgebroken door de tricarbonzuuroxidatieroute.

Als gevolg hiervan is er een toename van de niveaus van ketonlichamen in het bloed boven 2 tot 4 mg / 100 N en hun aanwezigheid in de urine. Dit resulteert in een verstoring van het intermediaire metabolisme van deze metabolieten.

Bepaalde defecten in de hypofyse neuroglandulaire factoren die de afbraak en synthese van ketonlichamen reguleren, samen met stoornissen in het metabolisme van koolwaterstoffen, zijn de oorzaak van de toestand van hyperketonemie.

Diabetes mellitus en ophoping van ketonlichamen

Diabetes mellitus (type 1) is een endocriene ziekte die een verhoogde productie van ketonlichamen veroorzaakt. Onvoldoende insulineproductie maakt het transport van glucose naar spieren, lever en vetweefsel onmogelijk, waardoor het zich ophoopt in het bloed.

Cellen in afwezigheid van glucose beginnen het proces van gluconeogenese en de afbraak van vet en eiwit om hun metabolisme te herstellen. Als gevolg hiervan nemen de oxaalacetaatconcentraties af en neemt de lipidenoxidatie toe.

Er treedt dan een ophoping van acetyl-CoA op, die bij afwezigheid van oxaalacetaat de citroenzuurroute niet kan volgen, waardoor de hoge productie van ketonlichamen ontstaat, kenmerkend voor deze ziekte.

De ophoping van aceton wordt gedetecteerd door de aanwezigheid ervan in de urine en adem van mensen met deze aandoening, en is in feite een van de symptomen die wijzen op de manifestatie van deze ziekte.

Referenties

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogenese in astrocyten: karakterisering, regulatie en mogelijke cytoprotectieve rol (doctoraal proefschrift, Complutense Universiteit van Madrid, Publicatiedienst).
2. Devlin, TM (1992). Textbook of biochemistry: with clinical correlations.
3. Garrett, RH en Grisham, CM (2008). Biochemie. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP, & Foster, DW (1977). Een mogelijke rol voor malonyl-CoA bij de regulatie van hepatische vetzuuroxidatie en ketogenese. The Journal of clinical research, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM en Cuamatzi, O. (2007). Biochemie van metabolische processen. Reverte.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL en Cox, MM (2008). Lehninger principes van biochemie. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV, en anderen, CM (2000). Grondbeginselen van metabole biochemie. Redactioneel Tébar.
8. Voet, D., & Voet, JG (2006). Biochemie. Panamerican Medical Ed.