Beta-amyloïde (AB) of beta-amyloïde peptide (ABP) is de naam die wordt gegeven aan peptiden van 39-43 aminozuren en tussen 4-6 kDa in molecuulgewicht die het product zijn van het metabolisme van amyloïde precursor-eiwit (APP) wanneer ze worden verwerkt via de amyloïdogene route.
De term amyloïde (zetmeelachtig) verwijst naar het feit dat de afzettingen van dit eiwit lijken op de zetmeelkorrels die voor het eerst werden gezien in reserve plantenweefsels. Tegenwoordig wordt de term geassocieerd met peptiden en eiwitten die een bepaalde vezelmorfologie aannemen in het zenuwstelsel.
Structuur van bèta-amyloïde peptide (eigen werk, via Wikimedia Commons)
De ABP komt overeen met het transmembraan C-terminale segment van het APP-eiwit. Het gen dat codeert voor APP bevindt zich op chromosoom 21 en ondergaat een alternatieve splitsing, wat resulteert in verschillende isovormen van het eiwit.
De verschillende varianten of isovormen worden door het hele lichaam uitgedrukt. De overheersende isovorm in de hersenen is er een die het serineproteaseremmende domein mist.
Kleine hoeveelheden ABP spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van neuronen en bij de regulering van de cholinerge transmissie, die essentieel is in het centrale zenuwstelsel. Zijn overvloed hangt af van een evenwicht tussen zijn synthese en degradatie, die enzymatisch wordt gecontroleerd.
Een belangrijk deel van de pathofysiologische markers van aangeboren en late Alzheimer houdt verband met ABP, vooral met de vorming van seniele plaques vanwege hun overmatige afzetting in neuronale cellen, de vorming van fibrillaire klitten of klitten en synaptische degeneratie.
Oorsprong
ABP is afkomstig van de enzymatische splitsing van het APP-precursoreiwit, dat in hoge concentraties in de hersenen tot expressie komt en snel op een complexe manier wordt gemetaboliseerd.
Dit eiwit behoort tot de familie van transmembraanglycoproteïnen type 1 en zijn functie lijkt te werken als een vesiculaire receptor voor het motoreiwit Kinesin I. Het is ook betrokken bij de regulatie van synaps, neuronaal transport en cellulaire export van ijzerionen.
Het APP-eiwit wordt gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum, wordt geglycosyleerd en naar het Golgi-complex gestuurd om het vervolgens in transportblaasjes te verpakken die het naar het plasmamembraan brengen.
Het heeft een enkel transmembraandomein, een lang N-terminaal uiteinde en een klein intracellulair C-terminaal gedeelte. Het wordt enzymatisch op twee verschillende manieren verwerkt: de niet-amyloïdogene route en de amyloïdogene route.
In de niet-amyloïdogene route wordt het APP-eiwit gesplitst door membraan-α- en γ-secretasen, die een oplosbaar segment en het transmembraanfragment snijden, waardoor het C-terminale deel vrijkomt dat waarschijnlijk wordt afgebroken in lysosomen. Er wordt gezegd dat het niet-amyloïdogeen is, aangezien geen van beide secties aanleiding geeft tot het volledige ABP-peptide.
De amyloïdogene route omvat daarentegen ook de opeenvolgende werking van BACE1 β-secretase en het γ-secretase-complex, die ook integrale membraaneiwitten zijn.
De door α-secretase geïnduceerde splitsing geeft een eiwitfragment vrij dat bekend staat als sAPPα van het celoppervlak, waardoor een segment van minder dan 100 aminozuren van de C-terminus in het membraan wordt ingebracht.
Dit membraandeel wordt gesplitst door β-secretase, waarvan het product meerdere keren kan worden verwerkt door het γ-secretase-complex, dat fragmenten van verschillende lengtes voortbrengt (van 43 tot 51 aminozuren).
De verschillende peptiden vervullen verschillende functies: sommige kunnen worden getransloceerd naar de kern en spelen een rol in genetische regulatie; andere lijken betrokken te zijn bij het transport van cholesterol door het membraan, terwijl andere betrokken zijn bij de vorming van plaques of klonters die giftig zijn voor neuronale activiteit.
Structuur
De primaire aminozuursequentie van het AB-peptide werd in 1984 ontdekt door de componenten van amyloïde plaques van patiënten met de ziekte van Alzheimer te bestuderen.
Omdat het γ-secretase-complex promiscue sneden kan maken in de segmenten die worden vrijgegeven door β-secretase, zijn er verschillende ABP-moleculen. Omdat hun structuur niet met gebruikelijke methoden kan worden gekristalliseerd, wordt aangenomen dat ze tot de klasse van intrinsiek ongestructureerde eiwitten behoren.
Modellen die zijn afgeleid van studies met nucleaire magnetische resonantie (NMR) hebben aangetoond dat veel van de AB-peptiden een secundaire structuur hebben in de vorm van een α-helix die kan evolueren naar compactere vormen, afhankelijk van de omgeving waarin ze worden aangetroffen.
Aangezien ongeveer 25% van het oppervlak van deze moleculen een sterk hydrofoob karakter heeft, is het gebruikelijk om semi-stabiele spoelen waar te nemen die leiden tot β-gevouwen conformaties, die een fundamentele rol spelen in de aggregatietoestanden van dergelijke peptiden.
Toxiciteit
De neurotoxische effecten van deze eiwitten zijn geassocieerd met zowel oplosbare vormen als onoplosbare aggregaten. Oligomerisatie vindt intracellulair plaats en grotere conglomeraten zijn de belangrijkste elementen bij de vorming van seniele plaques en neurofibrillaire klitten, belangrijke markers van neuropathologieën zoals de ziekte van Alzheimer.
Structuur van ABP-vezels (Boku wa Kage, via Wikimedia Commons)
Mutaties in de APP-genen, evenals in de genen die coderen voor de secretases die bij de verwerking ervan betrokken zijn, kunnen massale afzettingen van het AB-peptide veroorzaken die aanleiding geven tot verschillende amyloïdopathieën, waaronder Nederlandse amyloïdopathie.
De rol van ABP bij het vrijkomen van mediatoren van de ontstekingsreactie en vrije radicalen die schadelijke effecten hebben op het centrale zenuwstelsel door cascades van celdood teweeg te brengen, is benadrukt. Het veroorzaakt ook neuronale overgroei, induceert oxidatieve stress en bevordert de activering van gliacellen.
Sommige vormen van peptide AB veroorzaken de vorming van salpeterzuur en de overmatige instroom van calciumionen in cellen door de expressie van ryanodinereceptoren in neuronen te verhogen, wat uiteindelijk eindigt met celdood.
De ophoping ervan in de cerebrale bloedvaten staat bekend als cerebro-amyloïde angiopathie en wordt gekenmerkt door het veroorzaken van vasoconstrictie en verlies van vasculaire tonus.
Dus in hoge concentraties, naast de neurotoxiciteit, verzwakt de accumulatie van ABP de bloedstroom van de hersenstructuur en versnelt het neuronale defect.
Omdat het ABP-precursoreiwit op chromosoom 21 wordt gecodeerd, zijn patiënten met het syndroom van Down (die een trisomie op dit chromosoom hebben), als ze een hoge leeftijd bereiken, vatbaarder voor ziekten die verband houden met het AB-peptide.
Referenties
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Structurele verschillen tussen amyloïde beta-oligomeren. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700-705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidatieve stress en het amyloïde beta-peptide bij de ziekte van Alzheimer. Redox Biology, 14, 450-464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloïde bèta: structuur, biologie en op structuur gebaseerde therapeutische ontwikkeling. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., en burgemeester, F. (1993). De cellulaire pathologie geassocieerd met B-amyloïde afzettingen bij niet-demente bejaarde personen. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE en amyloïde-beta-peptide-neurotoxiciteit bij de ziekte van Alzheimer. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Het amyloïde bèta-peptide: de rol van een chemicus bij de ziekte van Alzheimer en fibrillisatie. Chemische beoordelingen, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., en Higgins, G. (1992). De ziekte van Alzheimer: de amyloïde cascade-hypothese. Science, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloïde bèta-peptide, TAU-eiwit en de ziekte van Alzheimer. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloïde-bèta: een cruciale factor bij de ziekte van Alzheimer. Medical Principles and Practice, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). De amyloïde spinnenwebben van de hersenen opruimen. Neuron, 32, 177-180.
- Yao, ZX en Papadopoulos, V. (2002). Functie van bèta-amyloïde bij cholesteroltransport: leidt tot neurotoxiciteit. The FASEB Journal, 16 (12), 1677-1679.