De lipogenese is de belangrijkste metabole route waarmee vetzuren met een lange keten worden gesynthetiseerd uit koolhydraten die te veel via de voeding worden geconsumeerd. Deze vetzuren kunnen worden opgenomen in triglyceriden door hun verestering tot glycerolmoleculen.
Onder normale omstandigheden vindt lipogenese plaats in de lever en het vetweefsel en wordt beschouwd als een van de belangrijkste bijdragers aan de instandhouding van triglyceridehomeostase in bloedserum.
Structuur van menselijke vetzuursynthase (FASN) (Bron: Emw
via
Wikimedia Commons)
Triglyceriden zijn het belangrijkste energiereservoir van het lichaam en de energie die erin zit, wordt gewonnen dankzij een proces dat bekend staat als lipolyse, dat, in tegenstelling tot lipogenese, bestaat uit de scheiding en afgifte van glycerol- en vetzuurmoleculen in de bloedbaan.
De vrijgekomen glycerol dient als substraat voor de gluconeogene route en vetzuren kunnen naar andere compartimenten worden getransporteerd die zijn gecomplexeerd met serumalbumine.
Deze vetzuren worden door bijna alle weefsels opgenomen behalve de hersenen en erytrocyten, daarna worden ze weer veresterd tot triacylglycerolen om te worden geoxideerd als brandstof of opgeslagen als energiereserve.
Vetrijke diëten zijn de hoofdoorzaak van obesitas, aangezien overtollige calorieën moeten worden opgeslagen en vetweefsel moet uitzetten om zowel overtollige opgenomen lipiden als die welke endogeen worden gesynthetiseerd op te vangen.
Eigenschappen en functies
In het menselijk lichaam ontstaan bijvoorbeeld vetzuren hetzij door biosynthetische processen uit acetyl-CoA, hetzij als product van de hydrolytische verwerking van vetten en membraanfosfolipiden.
Veel zoogdieren zijn niet in staat om sommige vetzuren te synthetiseren, waardoor deze essentiële componenten van hun dieet zijn.
De belangrijkste functie van lipogenese heeft te maken met de opslag van energie in de vorm van vetten (lipiden) die optreedt wanneer een grotere hoeveelheid koolhydraten wordt geconsumeerd dan het lichaam nodig heeft, en zelfs de hepatische opslagcapaciteit van glycogeen overschrijdt.
De lipiden die via deze route worden gesynthetiseerd, worden opgeslagen in wit vetweefsel, de belangrijkste opslagplaats voor lipiden in het lichaam.
Lipogenese komt voor in alle cellen van het lichaam, maar vetweefsel en de lever zijn de belangrijkste syntheseplaatsen. Deze route vindt plaats in het cytoplasma van de cel, terwijl vetzuuroxidatie plaatsvindt in de mitochondriale compartimenten.
Lipogenese en de daaropvolgende synthese van triglyceriden wordt gevolgd door de synthese en afscheiding van lipoproteïnedeeltjes met zeer lage dichtheid, bekend als VLDL-deeltjes (Very Low Density Lipoprotein), die in de bloedbaan kunnen komen.
Zowel VLDL-deeltjes als triglyceriden kunnen worden gehydrolyseerd in de haarvaten van extra-leverweefsels, voornamelijk in spier- en vetweefsel voor het vrijkomen of opslaan van energie.
Reacties
De stroom koolstofatomen van glucose aanwezig in koolhydraten naar vetzuren wordt gemoduleerd door lipogenese en omvat een reeks perfect gecoördineerde enzymatische reacties.
1-De glycolytische route in het cytosol van cellen is verantwoordelijk voor het verwerken van de glucose die uit de bloedbaan komt om pyruvaat te produceren, dat wordt omgezet in acetyl-CoA, dat in staat is om de Krebs-cyclus in de mitochondriën binnen te gaan, waar citraat wordt geproduceerd .
2-De eerste stap van de lipogene route bestaat uit de omzetting van het citraat dat de mitochondriën verlaat in acetyl-CoA door de werking van een enzym dat bekend staat als ATP-citraatlyase (ACLY).
3-Het resulterende acetyl-CoA wordt gecarboxyleerd om malonyl-CoA te vormen, een reactie die wordt gekatalyseerd door een acetyl-CoA-carboxylase (ACACA).
4-De derde reactie is de reactie die de beperkende stap van de hele route oplegt, dat wil zeggen de langzaamste reactie, en bestaat uit de omzetting van malonyl-CoA in palmitaat door een vetzuursynthase (FAS) -enzym.
5-Andere stroomafwaartse reacties helpen palmitaat om te zetten in andere, complexere vetzuren, maar palmitaat is het belangrijkste product van de novo lipogenese.
Vetzuursynthese
De synthese van vetzuren bij zoogdieren begint met het vetzuursynthasecomplex (FAS), een multifunctioneel en multimeer complex in het cytosol dat palmitaat (een verzadigd vetzuur met 16 koolstofatomen) synthetiseert. Voor deze reactie gebruikt het, zoals eerder vermeld, malonyl-CoA als koolstofdonor en NADPH als cofactor.
De FAS-homodimeer-subeenheden katalyseren de synthese en verlenging van vetzuren met twee koolstofatomen tegelijk. Deze subeenheden hebben zes verschillende enzymatische activiteiten: acetyltransferase, B-ketoacylsynthase, malonyltransferase, B-ketoacylreductase, B-hydroxyacyldehydratase en enoylreductase.
Verschillende leden van een familie van vetzuurverlengingseiwitten met een zeer lange keten (Elovl) zijn verantwoordelijk voor de verlenging van vetzuren die door FAS worden geproduceerd. Stroomafwaarts zijn andere enzymen die verantwoordelijk zijn voor de introductie van dubbele bindingen (desaturatie) in de ketens van vetzuren.
Regulatie
Talrijke pathofysiologische aandoeningen hebben te maken met een gebrekkige regulering van de lipogene pathway, aangezien onregelmatigheden daarin de lichaamshuishouding van lipiden onderbreken.
Een dieet dat rijk is aan koolhydraten activeert de lipogenese van de lever, maar het is aangetoond dat het niet alleen gaat om de hoeveelheid opgenomen koolhydraten, maar ook om het soort koolhydraten.
Experimentele gegevens tonen bijvoorbeeld aan dat eenvoudige suikers zoals fructose veel krachtiger effecten hebben bij het activeren van leverlipogenese dan andere, meer complexe koolhydraten.
Glucolytisch metabolisme van glucose is een geweldige bron van koolstof voor de synthese van vetzuren.
Glucose induceert ook de expressie van de enzymen die betrokken zijn bij de lipogene pathway door middel van eiwitten die koolhydraatresponselementen binden.
Glucosespiegels in het bloed stimuleren ook de expressie van deze enzymen door de afgifte van insuline te stimuleren en de afgifte van glucagon in de pancreas te remmen. Dit effect wordt gecontroleerd via het sterol-regulerende element bindend proteïne 1 (SREBP-1) in levercellen en adipocyten.
Andere regulerende routes hebben veel te maken met het endocriene systeem en verschillende hormonen die indirect verband houden met de expressie van veel van de lipogene enzymen.
Referenties
- Ameer, F., Scandiuzzi, L., Hasnain, S., Kalbacher, H., & Zaidi, N. (2014). De novo lipogenese bij gezondheid en ziekte. Metabolisme, 0-7.
- Lodhi, IJ, Wei, X., & Semenkovich, CF (2011). Lipoexpediency: de novo lipogenese als metabolische signaalgever. Trends in endocrinologie en metabolisme, 22 (1), 1-8.
- Mathews, C., van Holde, K., & Ahern, K. (2000). Biochemie (3e ed.). San Francisco, Californië: Pearson.
- Nelson, DL en Cox, MM (2009). Lehninger Principles of Biochemistry. Omega Editions (5e ed.).
- Samuel, VT (2011). Door fructose geïnduceerde lipogenese: van suiker tot vet tot insulineresistentie. Trends in endocrinologie en metabolisme, 22 (2), 60-65.
- Scherer, T., Hare, JO, Diggs-andrews, K., Schweiger, M., Cheng, B., Lindtner, C.,… Buettner, C. (2011). Brain Insulin Controls vetweefsel lipolyse en lipogenese. Cell Metabolism, 13 (2), 183-194.
- Schutz, Y. (2004). Voedingsvet, lipogenese en energiebalans. Fysiologie en gedrag, 83, 557-564.
- Strable, MS en Ntambi, JM (2010). Genetische controle van de novo lipogenese: rol bij door voeding geïnduceerde obesitas. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, 45 (3), 199-214.
- Zaidi, N., Lupien, L., Kuemmerle, NB, Kinlaw, WB, Swinnen, J. V, & Smans, K. (2013). Lipogenese en lipolyse: de routes die door de kankercellen worden gebruikt om vetzuren en vetzuren te verkrijgen. Vooruitgang in lipidenonderzoek, 52 (4), 585-589.