ISOCHROMOSOOM: DEFINITIE, OORSPRONG, BIJBEHORENDE PATHOLOGIEËN - BIOLOGIE - 2025

Een isochromosoom is een abnormaal metacentrisch chromosoom dat wordt veroorzaakt door het verlies van een van de armen van het ouderchromosoom en de daaruit voortvloeiende duplicatie van de arm die behouden blijft.

Er zijn twee mechanismen voorgesteld om het ontstaan ​​van dit type genetische afwijking te verklaren. De meest geaccepteerde van de twee stelt dat isochromosomen ontstaan ​​tijdens het celdelingsproces, als een product van een transversale deling van de centromeer in plaats van longitudinaal.

Vorming van een isochromosoom. Door Miguelferig, van Wikimedia Commons.

Omdat het resultaat bestaat uit een wijziging van de genetische informatie in het ouderchromosoom, kunnen er tal van genetische aandoeningen ontstaan. Het syndroom van Turner, dat optreedt als gevolg van de duplicatie van de lange arm van het X-chromosoom en het verlies van de korte arm, is de meest bestudeerde van deze aandoeningen.

Bovendien worden veel soorten kanker ook in verband gebracht met dit soort afwijkingen. Daarom is de studie van isochromosomen een aantrekkelijk en belangrijk onderzoeksgebied geworden.

Isochromosoom: een structurele chromosomale afwijking

Een isochromosoom is een structurele chromosomale afwijking die resulteert in een afwijkend metacentrisch chromosoom. Dit wordt veroorzaakt door het verlies van een van de armen van een chromatide en de daaropvolgende duplicatie van de niet-verwijderde arm.

Met andere woorden, op dit chromosoom zijn beide armen van een chromatide morfologisch en genetisch identiek. Deze duplicatie resulteert in gedeeltelijke monosomie of gedeeltelijke trisomie.

Monosomie is een term die wordt gebruikt om te verwijzen naar het feit dat de genetische informatie in een locus in een enkele kopie wordt gevonden. Een situatie die abnormaal is bij diploïde cellen, waar altijd twee exemplaren aanwezig zijn. Nu wordt er gezegd dat het gedeeltelijk is wanneer de verloren informatie wordt gevonden op het andere chromosoom van het paar.

Aan de andere kant is de trisomie die wordt veroorzaakt door dit type structurele verstoring gedeeltelijk, omdat de genetische informatie in een arm in drie exemplaren aanwezig is.

Twee van deze kopieën zijn echter hetzelfde, het product van de duplicatiegebeurtenis van een van de armen in een van de chromosomen van het paar.

Oorsprong

De mechanismen waarmee isochromosomen worden gegenereerd, moeten nog volledig worden opgehelderd. Er worden echter twee verklaringen die tot op heden zijn gegeven, ondersteund.

De eerste, de meest geaccepteerde, stelt dat tijdens celdeling het centromeer wordt gevormd door transversale en niet longitudinale deling, zoals gewoonlijk onder normale omstandigheden. Dit leidt tot het verlies van een van de armen van het ouderchromosoom en de daaropvolgende duplicatie van de arm die intact blijft.

Het tweede mechanisme omvat het losmaken van een van de armen en de daaruit voortvloeiende versmelting van de dochterchromatiden net boven het centromeer, waardoor een chromosoom ontstaat met twee centromeren (dcentrisch chromosoom). Een van deze twee centromeren ervaart op zijn beurt een totaal verlies van functionaliteit, waardoor chromosomale segregatie tijdens celdeling normaal kan plaatsvinden.

Bijbehorende pathologieën

De vorming van isochromosomen leidt tot een onbalans in de hoeveelheid genetische informatie die door de ouderlijke chromosomen wordt vastgehouden. Deze onevenwichtigheden leiden vaak tot het optreden van genetische aandoeningen, die zich vertalen in specifieke pathologieën.

Onder de vele syndromen die in verband zijn gebracht met dit type structurele afwijking, vinden we het syndroom van Turner. Deze aandoening is de bekendste, in feite is het gerelateerd aan het eerste rapport van een isochromosoom bij mensen. Dit laatste komt voort uit de vorming van een X-isochromosoom, waarbij de korte arm van het oorspronkelijke chromosoom verloren is gegaan en de lange arm is gedupliceerd.

Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat de aanwezigheid van isochromosomen de trigger is voor de ontwikkeling van talrijke soorten kanker, waaronder de chronische myeloïde leukemie geassocieerd met isochromosoom i (17q). Deze bevindingen maken isochromosomen tot een zeer relevante focus voor onderzoekers.

Wat is een chromosoom?

In alle levende cellen is DNA verpakt in sterk georganiseerde structuren die chromosomen worden genoemd.

Deze verpakking in eukaryote cellen vindt plaats dankzij de interactie van DNA met eiwitten die histonen worden genoemd en die in een groep van acht eenheden (octameer) een nucleosoom vormen.

Het nucleosoom (basiseenheid voor de organisatie van chromatine) bestaat uit een histon-octameer dat bestaat uit histondimeren H2A, H2B, H3 en H4. De structuur van de octamer lijkt op een draadspoel waar het grote DNA-molecuul doorheen is gewikkeld.

De wikkeling van het DNA-molecuul, door een groot aantal nucleosomen die met elkaar zijn verbonden door spacer-regio's die zijn geassocieerd met een ander type histon (H1) genaamd linkers, geeft uiteindelijk aanleiding tot chromosomen. Deze laatste zijn onder de microscoop te zien als goed gedefinieerde lichamen tijdens de processen van celdeling (mitose en meiose).

Elke diploïde soort heeft een goed gedefinieerd aantal chromosoomparen. Elk paar is onderscheidend in grootte en vorm voor gemakkelijke identificatie.

Structuur van chromosomen

Chromosomen hebben een vrij eenvoudige structuur, bestaande uit twee parallelle armen (chromatiden) die zijn verenigd door de centromeer, een dicht opeengepakte DNA-structuur.

De centromeer deelt elk chromatide in twee armen, een van korte lengte genaamd "P-arm" en een van grotere lengte genaamd "Q-arm". In elk van de armen van elke chromatide zijn de genen op identieke locaties gerangschikt.

Vorming van een isochromosoom. Door Miguelferig, van Wikimedia Commons

De positie van de centromeer langs elke chromatide geeft aanleiding tot verschillende structurele typen chromosomen:

- Acrocentrisch: die waarbij de centromeer een positie inneemt zeer dicht bij een van de uiteinden, met een zeer lange arm ten opzichte van de andere.

- Metacentrisch: bij dit type chromosomen neemt de centromeer een middenpositie in, waardoor armen van gelijke lengte ontstaan.

- Submetacentrisch: dit zijn, de centromeer is slechts een klein beetje verplaatst ten opzichte van het midden, waardoor armen ontstaan ​​die heel weinig divergeren in lengte.

Chromosomale afwijkingen

Elk van de chromosomen waaruit het karyotype van een individu bestaat, herbergt miljoenen genen, die coderen voor een eindeloos aantal eiwitten die verschillende functies vervullen, evenals regulerende sequenties.

Elke gebeurtenis die variaties in de structuur, het aantal of de grootte van chromosomen introduceert, kan leiden tot veranderingen in de hoeveelheid, kwaliteit en locatie van de genetische informatie die ze bevatten. Deze veranderingen kunnen leiden tot catastrofale omstandigheden, zowel in ontwikkeling als in het functioneren van individuen.

Deze afwijkingen worden over het algemeen gegenereerd tijdens gametogenese of tijdens de vroege stadia van de embryonale ontwikkeling en, hoewel ze doorgaans zeer gevarieerd zijn, zijn ze vereenvoudigd in twee categorieën: structurele chromosomale afwijkingen en numerieke chromosomale afwijkingen.

De eerste omvatten variaties in het standaard aantal chromosomen, dat wil zeggen, ze verwijzen naar het verlies of de winst van chromosomen, terwijl de laatste verwijzen naar het verlies, duplicatie of omkering van een deel van het chromosoom.

Referenties

1. Alberts B, Johnson AD, Lewis J, Morgan D, Raff M, Roberts K, Walter P. (2014) Molecular Biology of the Cell (6e editie). WW Norton & Company, New York, NY, VS.
2. Annunziato A. DNA-verpakking: nucleosomen en chromatine. Natuureducatie. 2008; 1:26.
3. Caspersson T, Lindsten J, Zech L. De aard van structurele X-chromosoomafwijkingen bij het syndroom van Turner, zoals onthuld door quinacrine-mosterdfluorescentie-analyse. Hereditas. 1970; 66: 287-292.
4. de la Chapelle A. Hoe ontstaat een menselijk isochromosoom? Cancer Genet Cytogenet. 1982; 5: 173-179.
5. Fraccaro M, Ikkos D, Lindsten J, Luft R, Kaijser K. Een nieuw type chromosomale afwijking bij gonadale dysgenese. Lancet. 1960; 2: 1144.
6. Eerste internationale workshop over chromosomen bij leukemie. Chromosomen bij Phi-positieve chronische granulocytische leukemie. Br J Haematol. 1978; 39: 305-309.
7. Mitelman F, Levan G. Clustering van afwijkingen op specifieke chromosomen in menselijke neoplasma's. Hereditas. 1978; 89: 207-232.
8. Simpson JL. Stoornissen van seksuele differentiatie. 1970. Academic Press, New York, San Francisco, Londen.
9. Vinuesa M, Slavutsky I, Larripa I. Aanwezigheid van isochromosomen bij hematologische ziekten. Cancer Genet Cytogenet. 1987; 25: 47-54.