INFLAMASOME: ACTIVERING EN FUNCTIES - BIOLOGIE - 2025

Het inflammasoom is een complex dat bestaat uit verschillende eiwitdomeinen in het celcytosol, waarvan de functie is om te fungeren als receptoren en sensoren voor het aangeboren immuunsysteem. Dit platform is een verdedigingsbarrière tegen het binnendringen van pathogene micro-organismen, die een ontstekingsreactie veroorzaken die wordt gemedieerd door de activering van caspase-1.

Verschillende onderzoeken bij muizen wijzen op de rol van het inflammasoom bij het optreden van ernstige ziekten voor de volksgezondheid. Om deze reden is de uitwerking van geneesmiddelen die het inflammasoom beïnvloeden om ontstekingsziekten te verbeteren, bestudeerd.

Structuur van het inflamasoom. Door Haitao Guo, van Wikimedia Commons.

Inflammasomen veroorzaken inflammatoire, auto-immuunziekten en neurodegeneratieve ziekten, zoals multiple sclerose, Alzheimer en Parkinson. Evenals stofwisselingsstoornissen zoals atherosclerose, diabetes type 2 en obesitas.

De ontdekking ervan werd gedaan door een groep onderzoekers onder leiding van Dr. Tschopp (Martinon 2002). De vorming van deze structuur is te wijten aan de inductie van de immuunrespons, waarvan het doel is om pathogene micro-organismen te elimineren of te functioneren als een sensor en activator van cellulaire ontstekingsprocessen.

De montage van dit platform produceert de stimulatie van procaspase-1 of procaspase-11, wat vervolgens de vorming van caspase-1 en caspase-11 veroorzaakt. Deze gebeurtenissen leidden tot de productie van interleukine-1 pro-inflammatoire cytokines, genaamd interleukine-1 beta (IL-1β) en interleukine-18 (IL-18), die afkomstig zijn van proIL-1β en proIL-18.

Inflammasomen zijn belangrijke structuren, geactiveerd door een verscheidenheid aan PAMP's (pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen) en DAMP's (schade-geassocieerde moleculaire patronen). Ze induceren de splitsing en afgifte van de pro-inflammatoire cytokines interleukine-1 beta (IL-1β) en interleukine-18 (IL-18). Ze worden gevormd door een nucleotide-bindende domeinreceptor (NLR) of AIM2, ASC en caspase-1.

Activering van het inflammasoom

Inflammasomen zijn soldaten die voorkomen in het celcytosol. Dit type reactie is te wijten aan de aanwezigheid van verdachte agenten zoals PAMP's en DAMP's (Lamkanfi et al, 2014). Activering van receptoren van de cytoplasmatische nucleotide-bindende domein (NLR) -familie creëert het complex.

Enkele voorbeelden zijn NLRP1, NLRP3 en NLRC4, maar ook andere receptoren zoals de zogenaamde absent in melanoma 2 (AIM2). Binnen deze groep is het inflammasoom dat in grotere mate is geëvalueerd NLRP3, vanwege het grote pathofysiologische belang ervan bij infectieuze en inflammatoire processen. Het adapter-eiwit ASC en het effector-eiwit caspase-1 nemen ook deel.

Geboorte van NLRP3

Het NLRP3-inflammasoom ontstaat als reactie op een groep signalen die bacteriële, schimmel-, protozoale of virale componenten kunnen zijn. Evenals andere factoren zoals adenosinetrifosfaat (ATP), silica, urinezuur, bepaalde poriën-inducerende toxines, en vele andere (Halle 2008). De structuur van NLRP3 is weergegeven in figuur 1.

Het NLRP3 inflammasoom wordt geactiveerd door verschillende signalen, die lijken op vuurwerk, die aangeven dat deze structuur gaat werken. Voorbeelden zijn het verlaten van kalium uit de cel, de productie van zuurstofreactieve componenten van de mitochondriën (ROS), het vrijkomen van cardiolipine, mitochondriaal DNA of cathepsine.

Moleculaire signalen gerelateerd aan pathogene (PAMP) of gevaar-inducerende (DAMP) micro-organismen, en pro-inflammatoire cytokines (zoals TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), ontwaken NF-kB. Dit is het signaal voor de activering van het NLRP3-inflammasoom. Het induceert de productie van onder andere NLRP3, pro-IL1β en pro-IL-18, en van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6, IL-8 en TNF-α.

Een volgend signaal vertelt het NLRP3-inflammasoom om te assembleren, zodat het NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1-complex verschijnt, en informeert de caspase-1 dat het geactiveerd moet worden. De volgende stap zorgt ervoor dat pro-IL-1β en pro-IL-18 rijpen en IL-1β en IL-18 ontstaan ​​in hun actieve vormen.

IL-1β en IL-18 zijn cytokinen die het ontstekingsproces ondersteunen. Ook kunnen in combinatie met deze gebeurtenissen apoptose en piroptose optreden.

NLRP3-activeringsmodellen. Door Rjoo317, van Wikimedia Commons.

Functies van het inflammasoom

Het NLRP3-inflammosoom wordt aangetroffen in macrofagen, monocyten, dendritische cellen en neutrofielen. Het kan een engel zijn wanneer het infectieuze agentia aanvalt door het ontstekingsproces te activeren. Of integendeel, een demon die de ontwikkeling van verschillende ziekten kan veroorzaken. Dit wordt veroorzaakt door een wanordelijke en ongecontroleerde activering wanneer de regulering ervan wordt beïnvloed.

Het inflammasoom is de belangrijkste actor in gebeurtenissen van de fysiologie en pathologie van sommige ziekten. Er is waargenomen dat het betrokken is bij aandoeningen die verband houden met ontsteking. Bijvoorbeeld diabetes type 2 en atherosclerose (Duewell et al, 2010).

Sommige onderzoeken tonen aan dat auto-inflammatoire syndromen het gevolg zijn van problemen bij de regulatie van NLPR3, dat een zeer diepe en ongeordende chronische ontsteking veroorzaakt, kennelijk geassocieerd met de productie van IL-1β. Door het gebruik van antagonisten van deze cytokine, vermindert de ziekte de schadelijke effecten op getroffen personen (Meinzer et al, 2011).

De rol van inflammasomen bij de ontwikkeling van ziekten

Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat inflammasomen belangrijk zijn bij de schade die wordt veroorzaakt tijdens een leveraandoening. Imaeda et al. (2009) suggereren dat het NLRP3-inflammasoom werkt bij acetaminophen-hepatotoxiciteit. Deze onderzoeken laten zien dat muizen die zijn behandeld met paracetamol en een gebrek aan NLRP3 een lagere mortaliteit hebben.

Het NLRP3-inflammasoom functioneert als een regulator van intestinale homeostase door de immuunrespons op de intestinale microbiota te moduleren. Bij NLRP3-deficiënte muizen verandert de hoeveelheid en het type microbiota (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Concluderend kan het inflammasoom aan de goede kant werken als een moleculair platform dat infecties aanvalt, maar ook aan de donkere kant als een activator van Parkinson, Alzheimer, diabetes mellitus type 2 of atherosclerose, om er maar een paar te noemen.

Referenties

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasomen bij gezondheid en ziekte. Nature 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Het inflammasoom: een moleculair platform dat activering van inflammatoire caspasen en verwerking van proIL-bèta activeert. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomen: werkingsmechanisme, rol bij ziekte en therapeutica. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mechanismen en functies van inflammasomen. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). Het NALP3-inflammasoom is betrokken bij de aangeboren immuunrespons op amyloïde-bèta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). NLRP3-inflammasomen zijn nodig voor atherogenese en worden geactiveerd door cholesterolkristallen. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukine-1 gericht op geneesmiddelen bij familiaire mediterrane koorts: een casusreeks en een overzicht van de literatuur. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Beheersing van intestinale homeostase, colitis en colitis-geassocieerde colorectale kanker door de inflammatoire caspasen. Immuniteit, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012