STEROÏDE HORMONEN: STRUCTUUR, SYNTHESE, WERKINGSMECHANISME - BIOLOGIE - 2026

De steroïde hormonen zijn stoffen die worden geproduceerd door endocriene klieren en rechtstreeks in de bloedsomloop worden geloosd, wat leidt naar de weefsels waar hun fysiologische effecten worden uitgeoefend. De generieke naam is afgeleid van het feit dat het een steroïde kern heeft in zijn basisstructuur.

Cholesterol is de voorloperstof waaruit alle steroïdhormonen worden gesynthetiseerd, die zijn gegroepeerd in progestagenen (bijvoorbeeld progesteron), oestrogenen (oestron), androgenen (testosteron), glucocorticoïden (cortisol), mineralocorticoïden (aldosteron) en vitamine D.

Vergelijking van de structuur van een steroïdhormoon (cortisol) met een molecuul van dezelfde chemische aard (vitamine D3) (Bron: de oorspronkelijke uploader was Palladius op Engelse Wikipedia. Via Wikimedia Commons)

Hoewel de verschillende steroïdhormonen onderling moleculaire verschillen hebben, waardoor ze verschillende functionele eigenschappen hebben, kan worden gezegd dat ze een gemeenschappelijke basisstructuur hebben en die wordt weergegeven door het cyclopentanperhydrofenanthreen met 17 koolstofatomen.

Structuur van steroïden

Steroïden zijn organische verbindingen van zeer diverse aard die gemeen hebben wat kan worden beschouwd als een moederkern die bestaat uit de fusie van drie ringen van zes koolstofatomen (cyclohexanen) en een van de vijf koolstofatomen (cyclopentaan).

Deze structuur staat ook bekend als "cyclopentaneperhydrofenantreen". Omdat de ringen met elkaar verbonden zijn, is het totale aantal koolstofatomen waaruit het bestaat 17; de meeste natuurlijke steroïden hebben echter methylgroepen op koolstofatomen 13 en 10, die respectievelijk koolstofatomen 18 en 19 vertegenwoordigen.

Schematische voorstelling van de polycyclische structuur met vier ringen van cyclopentaneperhydrofenanthreen (Bron: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Veel van de natuurlijke steroïde verbindingen hebben ook een of meer groepen met alcoholfunctie in de ringstructuur en worden daarom sterolen genoemd. Onder hen is cholesterol, dat een alcoholfunctie heeft op koolstof 3 en een zijkoolwaterstofketen van 8 koolstofatomen gehecht aan koolstof 17; atomen die zijn genummerd van 20 tot 27.

Structuur van een steroïde. Afbeelding gewijzigd van MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Naast deze 17 koolstofatomen kunnen steroïdhormonen 1, 2 of 4 meer van deze atomen in hun structuur hebben, waarvoor drie soorten steroïden worden herkend, namelijk: C21, C19 en C18.

C21

De C21's zijn, net als progesteron en bijnierschorscorticosteroïden (glucocorticoïden en mineralocorticoïden), afgeleid van “Pregnane”. Het heeft 21 koolstofatomen omdat aan de 17 van de basisring de twee methylgroepen van koolstofatomen 13 en 10 worden toegevoegd, en twee koolstofatomen van de zijketen gehecht aan C17 die oorspronkelijk, in cholesterol, 8 koolstofatomen was .

C19

De C19's komen overeen met geslachtshormonen met androgene activiteit en zijn afgeleid van "androstaan" (19 koolstofatomen), de structuur die overblijft wanneer Pregnane de twee koolstofatomen van de C17-zijketen verliest, die wordt vervangen door een hydroxyl- of een ketongroep.

C18

C18-steroïden zijn vrouwelijke hormonen of oestrogenen die voornamelijk in de vrouwelijke geslachtsklieren worden gesynthetiseerd en waarvan het opmerkelijke kenmerk, met betrekking tot de andere twee soorten steroïden, de afwezigheid is van de methyl die aanwezig is in de laatste, gehecht aan de koolstof op positie 10.

Tijdens de synthese uit cholesterol worden enzymatische modificaties geproduceerd die het aantal koolstofatomen veranderen en dehydrogenering en hydroxylering van specifieke koolstofatomen van de structuur bevorderen.

Synthese

De cellen die steroïde hormonen produceren, bevinden zich voornamelijk in de cortex van de bijnieren, waar glucocorticoïden zoals cortisol, mineralocorticoïden zoals aldosteron en mannelijke geslachtshormonen zoals dehydroepiandrosteron en androsteendion worden geproduceerd.

De mannelijke geslachtsklieren zijn verantwoordelijk voor de productie van androgenen, inclusief de reeds genoemde hormonen en testosteron, terwijl de ovariële follikels die tot rijping komen progesteron en oestrogenen produceren.

De synthese van alle steroïde hormonen begint bij cholesterol. Dit molecuul kan worden gesynthetiseerd door cellen die steroïde hormonen produceren, maar voor het grootste deel wordt het door deze cellen verkregen uit lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL) die aanwezig zijn in circulerend plasma.

Synthese van bijnierhormonen (bron: endocriene arts via Wikimedia Commons)

- Synthese op het niveau van de bijnierschors

In de bijnierschors worden drie lagen onderscheiden, van buitenaf bekend als respectievelijk de glomerulaire, fasciculaire en reticulaire zones.

In de glomerulaire worden voornamelijk mineralocorticoïden (aldosteron) gesynthetiseerd, in de fasciculaire glucocorticoïden zoals corticosteron en cortisol, en in de reticulaire androgenen zoals dehydroepiandrosteron en androsteendion.

Glucocorticoïde synthese

De eerste stap in de synthese vindt plaats in de mitochondriën en bestaat uit de werking van een enzym genaamd cholesterol-desmolase, behorend tot de cytochroom P450-superfamilie en ook bekend als "P450scc" of "CYP11A1", dat de eliminatie van 6 van de koolstofatomen van de zijketen bevestigd aan C17.

Met de werking van desmolase wordt cholesterol (27 koolstofatomen) omgezet in pregnenolon, een verbinding met 21 koolstofatomen en de eerste van de C21-type steroïden.

Pregnenolone gaat naar het gladde endoplasmatisch reticulum, waar het door de werking van het enzym 3β-hydroxysteroïde dehydrogenase dehydrogenering ondergaat aan de hydroxylgroep van de alcoholgroep van koolstof 3, en progesteron wordt.

Door de werking van 21β-hydroxylase, ook wel 'P450C21' of 'CYP21A2' genoemd, wordt progesteron gehydroxyleerd op koolstof-21 en wordt het omgezet in 11-deoxycorticosteron, dat terugkeert naar de mitochondriën en waarnaar het enzym 11β-hydroxylase (' P450C11 "of" CYP11B1 ") wordt omgezet in corticosteron.

Een andere syntheselijn in de fasciculaire zone en die eindigt niet in corticosteron, maar in cortisol, treedt op wanneer pregnenolon of progesteron op positie 17 wordt gehydroxyleerd door 17α-hydroxylase ("P450C17" of "CYP17") en omgezet in 17-hydroxypregnolon of 17-hydroxyprogesteron.

Hetzelfde reeds genoemde enzym, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, dat pregnenolon omzet in progesteron, zet ook 17-hydroxypregnolon om in 17-hydroxyprogesteron.

Dit laatste wordt achtereenvolgens gedragen door de laatste twee enzymen van de route die corticosteron (21β-hydroxylase en 11β-hydroxylase) produceert naar respectievelijk deoxycortisol en cortisol.

Glucocorticoïde acties

De belangrijkste glucocorticoïden die in de zona-fasciculaire van de bijnierschors worden geproduceerd, zijn corticosteron en cortisol. Beide stoffen, maar vooral cortisol, vertonen een breed spectrum aan werkingen die invloed hebben op het metabolisme, het bloed, de afweer en reacties op wondgenezing, botmineralisatie, het spijsverteringskanaal, de bloedsomloop en de longen.

Met betrekking tot het metabolisme stimuleert cortisol lipolyse en het vrijkomen van vetzuren die in de lever kunnen worden gebruikt voor de vorming van ketonlichamen en low-density-eiwitten (LDL); vermindert glucoseopname en lipogenese in vetweefsel en glucoseopname en -benutting in spieren.

Het bevordert ook het eiwitkatabolisme in de periferie: in bindweefsel, spier- en botmatrix, waardoor aminozuren vrijkomen die in de lever kunnen worden gebruikt voor de synthese van plasma-eiwitten en voor gluconeogenese. Het stimuleert bovendien de opname van glucose in de darmen door de productie van SGLT1-transporteiwitten te verhogen.

Versnelde opname van glucose in de darmen, verhoogde leverproductie en verminderd gebruik van dit koolhydraat in spier- en vetweefsel bevorderen een verhoging van de plasmaglucosespiegels.

Wat het bloed betreft, bevordert cortisol het stollingsproces, stimuleert het de vorming van neutrofiele granulocyten en remt het die van eosinofielen, basofielen, monocyten en T-lymfocyten. Het remt ook de afgifte van ontstekingsmediatoren zoals prostaglandinen, interleukinen, lymfokinen, histamine en serotonine.

In algemene termen kan worden gezegd dat glucocorticoïden de immuunrespons verstoren, daarom kunnen ze therapeutisch worden gebruikt in die gevallen waarin deze respons overdreven of ongepast is, zoals in het geval van auto-immuunziekten of bij orgaantransplantaties om afwijzing.

- Androgeensynthese

Androgeensynthese op het niveau van de bijnierschors vindt voornamelijk plaats op het niveau van de reticulaire zone en van 17-hydroxypregnolon en 17-hydroxyprogesteron.

Hetzelfde 17α-hydroxylase-enzym, dat de twee zojuist genoemde stoffen produceert, heeft ook 17,20 lyase-activiteit, die de twee koolstofatomen van de C17-zijketen verwijdert en vervangt door een ketogroep (= O).

Deze laatste actie vermindert het aantal koolstofatomen met twee en produceert steroïden van het C19-type. Als de actie op 17-hydroxypregnenolon is, is het resultaat dehydroepiandrosteron; Als daarentegen de aangetaste stof hydroxyprogesteron is, dan is het product androsteendion.

Beide verbindingen maken deel uit van de zogenaamde 17-ketosteroïden, omdat ze een ketongroep hebben op koolstof 17.

De 3β-hydroxysteroïde dehydrogenase zet ook dehydroepiandrosteron om in androsteendion, maar de meest voorkomende is dat de eerste wordt omgezet in dehydroepiandrosteronsulfaat door een sulfokinase, dat bijna uitsluitend aanwezig is in de reticulaire zone.

Synthese van Mineralocorticoïden (Aldosteron)

De zona glomerularis mist het 17α-hydroxylase-enzym en kan de 17-hydroxysteroïde voorlopers van cortisol en geslachtshormonen niet synthetiseren. Het heeft ook geen 11β-hydroxylase, maar het heeft wel een enzym dat aldosteronsynthetase wordt genoemd en dat achtereenvolgens corticosteron, 18-hydroxycorticosteron en het mineralocorticoïde aldosteron kan produceren.

Acties van mineralocorticoïden

De belangrijkste mineralocorticoïde is aldosteron dat wordt gesynthetiseerd in de zona glomerularis van de bijnierschors, maar glucocorticoïden vertonen ook mineralocorticoïde activiteit.

De mineralocorticoïde activiteit van aldosteron ontwikkelt zich ter hoogte van het tubulaire epitheel van het distale nefron, waar het de reabsorptie van natrium (Na +) en de afscheiding van kalium (K +) bevordert, en zo bijdraagt ​​tot het behoud van de niveaus van deze ionen in de lichaamssappen.

- Synthese van mannelijke geslachtshormonen in de testikels

Testiculaire androgeensynthese vindt plaats op het niveau van de Leydig-cellen. Testosteron is het belangrijkste androgene hormoon dat in de testikels wordt geproduceerd. De synthese omvat de initiële productie van androsteendion zoals eerder beschreven voor de synthese van androgenen op het niveau van de bijnierschors.

Androstenedione wordt omgezet in testosteron door de werking van het enzym 17β-hydroxysteroid dehydrogenase, dat de ketongroep op koolstof 17 vervangt door een hydroxylgroep (OH).

In sommige weefsels die als doelwit voor testosteron dienen, wordt het door een 5α-reductase gereduceerd tot dihydrotestosteron, met een grotere androgene kracht.

- Synthese van vrouwelijke geslachtshormonen in de eierstokken

Deze synthese vindt cyclisch plaats en begeleidt de veranderingen die optreden tijdens de vrouwelijke seksuele cyclus. Synthese vindt plaats in de follikel, die tijdens elke cyclus rijpt om een ​​eicel vrij te geven en vervolgens het overeenkomstige corpus luteum te produceren.

Oestrogenen worden gesynthetiseerd in de granulaire cellen van de volwassen follikel. De rijpe follikel heeft cellen in de theca die androgenen produceren, zoals androsteendion en testosteron.

Deze hormonen diffunderen naar naburige granulosacellen, die het aromatase-enzym hebben dat ze omzet in oestron (E1) en 17β-oestradiol (E2). Van beide wordt oestriol gesynthetiseerd.

Acties van geslachtshormonen

Androgenen en oestrogenen hebben als belangrijkste functie de ontwikkeling van respectievelijk mannelijke en vrouwelijke geslachtskenmerken. Androgenen hebben anabole effecten door de synthese van structurele eiwitten te bevorderen, terwijl oestrogenen het botvormingsproces bevorderen.

De oestrogenen en progesteron die vrijkomen tijdens de vrouwelijke seksuele cyclus zijn bedoeld om het lichaam van de vrouw voor te bereiden op een eventuele zwangerschap als gevolg van de bevruchting van de rijpe eicel die vrijkomt tijdens de ovulatie.

Werkingsmechanisme

Als u uw geheugen moet opfrissen over het werkingsmechanisme van hormonen, is het raadzaam om de volgende video te bekijken voordat u verder leest.

Het werkingsmechanisme van steroïde hormonen is in alle gevallen vrij gelijkaardig. In het geval van lipofiele verbindingen lossen ze probleemloos op in het lipidemembraan en dringen ze door het cytoplasma van hun doelwitcellen, die specifieke cytoplasmatische receptoren hebben voor het hormoon waarop ze moeten reageren.

Zodra het hormoon-receptorcomplex is gevormd, passeert het het kernmembraan en bindt het zich in het genoom, op de manier van een transcriptiefactor, met een hormoonresponselement (HRE) of primair responsgen, dat op zijn beurt in plaats daarvan kan het andere zogenaamde secundaire responsgenen reguleren.

Het eindresultaat is de bevordering van transcriptie en de synthese van boodschapper-RNA's die worden vertaald in de ribosomen van het ruwe endoplasmatisch reticulum die uiteindelijk de eiwitten synthetiseren die door het hormoon worden geïnduceerd.

Aldosteron als voorbeeld

Aldosteron molecuul

De werking van aldosteron wordt voornamelijk uitgeoefend op het niveau van het laatste deel van de distale buis en in de verzamelkanalen, waar het hormoon Na + reabsorptie en K + secretie bevordert.

In het luminale membraan van de belangrijkste buisvormige cellen in dit gebied bevinden zich epitheliale Na + -kanalen en K + -kanalen van het "ROMK" -type (renaal buitenste medullair kaliumkanaal).

Het basolaterale membraan heeft Na + / K + ATPase-pompen die continu Na + uit de cel naar de basolaterale interstitiële ruimte zuigen en K + in de cel introduceren. Deze activiteit houdt de intracellulaire concentratie van Na + erg laag en bevordert het creëren van een concentratiegradiënt voor dit ion tussen het lumen van de tubulus en de cel.

Door deze gradiënt kan Na + door het epitheelkanaal naar de cel bewegen, en aangezien Na + alleen passeert, blijft voor elk ion dat beweegt een niet-gecompenseerde negatieve lading achter die ervoor zorgt dat het lumen van de tubulus negatief wordt ten opzichte van het interstitium. Dat wil zeggen, er wordt een transepitheliaal potentiaalverschil gecreëerd met het negatieve licht.

Deze negativiteit van licht bevordert de uitgang van K + dat, vanwege de hogere concentratie in de cel, en de negativiteit van licht wordt afgescheiden naar het lumen van de tubulus om uiteindelijk te worden uitgescheiden. Het is deze Na + reabsorptie en K + secretie-activiteit die wordt gereguleerd door de werking van aldosteron.

Aldosteron dat in het bloed aanwezig is en wordt afgegeven uit de zona glomerularis als reactie op de werking van angiotensine II, of op hyperkaliëmie, dringt door in de hoofdcellen en bindt zich met zijn intracytoplasmatische receptor.

Dit complex bereikt de kern en bevordert de transcriptie van genen waarvan de expressie uiteindelijk de synthese en activiteit van Na + / K + -pompen, epitheliale Na + -kanalen en ROMK K + -kanalen, evenals andere eiwitten zal verhogen. Reactie die als globaal effect de retentie van Na + in het lichaam en de toename van de urinaire K + -uitscheiding zal hebben.

Referenties

1. Ganong WF: The Adrenal Medulla & Adrenal Cortex, 25e ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Adrenocortical Hormones, in Textbook of Medical Physiology, 13e editie, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, in Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31e ed, RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, In: Physiologie, 6e druk; R Klinke et al (eds). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H en Strang KT: vrouwelijke reproductieve fysiologie, in Vander's menselijke fysiologie: de mechanismen van lichaamsfunctie, 13e druk; EP Widmaier et al (eds). New York, McGraw-Hill, 2014.