HEPARAANSULFAAT: FUNCTIES, SYNTHESE, RELATIE MET ZIEKTEN - BIOLOGIE - 2025

Het heparaansulfaat is een proteoglycaan van een extracellulaire matrix. Bovendien komt het voor op het celoppervlak van verschillende cellen, waaronder cutane fibroblasten en de wand van de aorta. Heparaansulfaat kan in vrije vorm worden gevonden of door een verscheidenheid aan heparaansulfaatproteoglycanen (HSPG) te maken.

Onder de bekende HSPG's zijn die welke deel uitmaken van celmembranen (syndecanen), die welke zijn verankerd aan het celmembraan (glypicanen) en die welke de extracellulaire matrix vormen (perlecan, agrine en collageen XVIII).

Chemische structuur van heparaansulfaat: Bron: Roland Mattern

Heparaansulfaat maakt, net als heparine, deel uit van de glycosaminoglycaanfamilie. In feite lijken ze structureel erg op elkaar, maar door kleine verschillen hebben ze verschillende functies.

Het is samengesteld uit overvloedige D-glucuronzuureenheden met subeenheden van N-acetylglucosamine herhaaldelijk en afwisselend. Het bevat ook residuen van D-glucosamine die kunnen worden gesulfateerd of geacetyleerd.

Heparaansulfaat kan zich heel specifiek binden aan bepaalde eiwitten, deze worden HSBP genoemd naar het Engelse acroniem (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBP's zijn een heterogene set van eiwitten, elk gerelateerd aan verschillende fysiologische processen zoals: het immuunsysteem, de structurele eiwitten van de extracellulaire matrix, celkoppeling, morfogenese, lipidenmetabolisme of celherstel, onder anderen.

In die zin kunnen enkele van de structuren worden genoemd die aan heparaansulfaat binden: cytokinen, chemokinen, stollingsfactoren, groeifactoren, complementeiwitten, collageenvezels, vitronectine, fibronectine, transmembraanreceptoren (TLR4) of eiwitten celadhesie, onder anderen.

Kenmerken

Heparaansulfaat in de extracellulaire matrix kan een interactie aangaan met verschillende moleculen, zoals eiwitten van de matrix zelf en groeifactoren.

Er wordt gezegd dat heparansulfaat werkt als 1) vrij 2) of gehecht aan HSBP's in de extracellulaire matrix of op het oppervlak van celmembranen, afhankelijk van de omstandigheden en behoeften.

Als het vrij werkt, fragmenteert het en neemt het een oplosbare vorm aan. Heparaansulfaat is nuttig bij ontstekingen of bij weefselschadeprocessen, zodat het bijdraagt ​​aan weefselherstel onder fysiologische omstandigheden.

Op het dendritische celniveau is het in staat TLR4-receptoren te binden en te activeren. Dit triggert de dendritische cel om te rijpen en zijn functies uit te voeren als een antigeen-presenterende cel.

Cardiale fibroblasten bezitten deze receptoren ook en op dit niveau bevordert hun activering de toename van interleukine -1ß (IL1- ß) en de expressie van ICAM-1- en VCAM-1-receptoren. Dit toont aan dat het actief deelneemt aan het herstel van hartweefsel.

Aan de andere kant beschermt heparaansulfaat de integriteit van het vasculaire endotheel. Een van de meest prominente acties op dit niveau zijn: het reguleert de hoeveelheid lipiden in het endotheel, slaat groeifactoren op en neemt deel aan de binding van het enzym superoxide-dismutase aan het endotheel (antioxiderende werking).

Al deze functies voorkomen eiwitextravasatie in de extravasculaire ruimte.

Synthese

Heparaansulfaat wordt door de meeste cellen gesynthetiseerd, vooral door fibroblasten.

Aangenomen wordt echter dat de endotheelcellen van de vaatwand een fundamentele rol spelen bij de regulering van coagulatie- en trombotische processen.

Men heeft gezien dat veel van zijn acties te maken hebben met de remming van bloedplaatjesaggregatie en activering en oplossing van het stolsel door de activering van plasminogeen.

Daarom wordt aangenomen dat deze cellen ten minste 5 soorten heparaansulfaat synthetiseren en sommige binden aan bepaalde stollingsfactoren. Onder de enzymen die betrokken zijn bij de synthese van heparansulfaat zijn glycosyltransferases, sulfotransferases en epimerase.

Heparaansulfaat en kanker

Zowel heparaansulfaat als heparaansulfaatproteoglycanen (HSPG) zijn betrokken bij verschillende mechanismen die bepaalde oncogene pathologieën bevorderen.

Verder is gezien dat er een overexpressie van HSPG is in onder meer cellen van borst-, pancreas- of darmkanker.

Onder de betrokken factoren zijn stoornissen in de biosynthese van heparansulfaat en HSGP, structurele veranderingen van beide moleculen, interventie bij de regulatie van apoptose, stimulatie van het ontwijken van het immuunsysteem, verhoogde synthese van heparanasen.

Biosynthesestoornissen en structurele veranderingen

Aangenomen wordt dat een stoornis in de biosynthese van heparaansulfaat of structurele veranderingen in HSPG's de ontwikkeling en progressie van bepaalde typen neoplasmata en solide tumoren kunnen beïnvloeden.

Een van de mechanismen van oncogene inductie is de overstimulatie van fibroblastgroeifactorreceptoren door gemodificeerde HSPG; waardoor de mitotische capaciteit en de DNA-synthese van kankercellen toenemen (tumorangiogenese).

Evenzo werkt het op de stimulatie van van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren, met vergelijkbare gevolgen.

Regulatie van apoptose

Heparaansulfaat en HSPG's blijken ook een cruciale rol te spelen bij de regulatie van celapoptose, evenals celveroudering (veroudering).

Ontduiking van het immuunsysteem

Een ander betrokken mechanisme is het vermogen om de cellulaire respons te onderdrukken, waardoor tumorprogressie wordt bevorderd door ontwijking van het immuunsysteem.

Bovendien kunnen heparansulfaatproteoglycanen dienen als biomarkers voor de aanwezigheid van kanker en kunnen ze op hun beurt worden gebruikt als doelwit voor immunotherapie met specifieke antilichamen of andere geneesmiddelen.

Ze beïnvloeden ook de aangeboren immuniteit, omdat bekend is dat NK-cellen worden geactiveerd tegen kankercellen wanneer ze zich binden aan HSGP's, door de herkenning van ligand door de natuurlijke cytotoxische receptor (NCR).

Kankercellen bevorderen echter een toename van heparanase-enzymen, wat resulteert in een verminderde interactie van de NK-killercelreceptoren met HSGP (NCR-HSPG).

Verhoogde celdifferentiatie

Ten slotte zijn de structuren van heparaansulfaat en gemodificeerd HSPG gerelateerd aan de toestand van celdifferentiatie. Van cellen die gemodificeerde heparaansulfaatmoleculen tot overexpressie brengen, is bekend dat ze het vermogen tot differentiatie verminderen en het vermogen tot proliferatie vergroten.

Afbraak van heparaansulfaat

Verhoogde synthese van bepaalde enzymen, zoals heparanasen, metalloproteïnasen, evenals de werking van reactieve zuurstofspecies en leukocyten, werken door zowel heparaansulfaat als HSPG af te breken.

Verhoogde heparanas vernietigt de integriteit van het endotheel en verhoogt de kans op uitzaaiingen van kanker.

Virusreceptor

Aangenomen wordt dat heparansulfaat-peptidoglycaan betrokken kan zijn bij de binding van HPV-virus aan het celoppervlak. Er zijn echter nog steeds veel controverses over.

In het geval van herpesvirus is het beeld veel duidelijker. Herpesvirus heeft oppervlakte-eiwitten genaamd VP7 en VP8 die zich binden aan heparaansulfaatresiduen op het celoppervlak. Vervolgens vindt de fusie plaats.

Aan de andere kant wordt bij dengue-infectie de binding van het virus aan de cel bevorderd door de negatieve ladingen die heparaansulfaat bezit, dat het virus aantrekt.

Dit wordt gebruikt als een coreceptor, die de nadering van het virus naar het celoppervlak vergemakkelijkt, om later te binden aan een receptor waardoor het virus de cel kan binnendringen (endocytose).

Een soortgelijk mechanisme treedt op in het geval van respiratoir syncytieel virus, aangezien het oppervlakte-G-eiwit van het virus zich bindt aan heparaansulfaat en vervolgens aan de chemokinereceptor (CX3CR1). Dit is hoe het virus erin slaagt de gastcel binnen te dringen.

Heparansulfaat en de relatie met de ziekte van Alzheimer en Parkinson

Bij de studie van deze ziekten hebben onderzoekers ontdekt dat er een intracellulaire afbraak of verandering is van de fibrillen van het Tau-eiwit, wanneer ze binden aan heparansulfaatpeptidoglycanen.

Het mechanisme lijkt vergelijkbaar met de afbraak die door prionen wordt geproduceerd. Dit veroorzaakt neurodegeneratieve aandoeningen die tauopathieën en synucleopathieën worden genoemd, zoals onder andere de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Pick, de ziekte van Parkinson of Huntington.

Referenties

1. Heparansulfaat. Wikipedia, de gratis encyclopedie. 8 april 2019, 14:35 UTC. 5 augustus 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N.Heparansulfaat en heparansulfaat Proteoglycanen bij kankerinitiatie en -progressie. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 483. Beschikbaar vanaf: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparansulfaten: structurele studies en chemische modificaties. 1992. Proefschrift gepresenteerd om de graad van doctor in de chemische wetenschappen te behalen aan de universiteit van Buenos Aires. Verkrijgbaar bij: digitale bibliotheek.
4. García F. Grondbeginselen van immunobiologie. 1997. Eerste druk. Nationale Autonome Universiteit van Mexico. Beschikbaar op: books.google.co.ve
5. "Tauopathie." Wikipedia, de gratis encyclopedie. 7 november 2018, 09:37 UTC. 9 aug.2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue-virus: structuur en virale cyclus. Infecteren. 2011; 15 (1): 33-43. Beschikbaar op: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Is de pathogenese van het menselijke respiratoire syncytiële virus een risicofactor voor de ontwikkeling van astma bij kinderen? Tijdschrift van de Faculteit Geneeskunde van de UNAM. 2018; 61 (3): 17-30. Beschikbaar op: medigraphic.com