GLOBOSIDES: STRUCTUUR, BIOSYNTHESE, FUNCTIES EN PATHOLOGIEËN - BIOLOGIE - 2026

De globosiden zijn een type sfingolipide behorend tot de heterogene familie van glycosfingolipiden en worden gekenmerkt doordat ze in hun structuur een samengestelde polaire glycanencomplexstructuur hebben die aan een ceramide-ruggengraat is gebonden door een glycosidebinding-B.

Ze worden ingedeeld in de "bol" -reeks van glycosfingolipiden door de aanwezigheid van een centrale structuur van de algemene vorm Galα4Galβ4GlcβCer, en hun nomenclatuur is over het algemeen gebaseerd op het aantal en het type suikerresiduen in de polaire koppen.

Algemene structuur van een Globoside (Bron: BQmUB2010017, via Wikimedia Commons)

In tegenstelling tot andere sfingolipiden zijn globosiden normale bestanddelen van de celmembranen van niet-zenuwstelselorganen van veel zoogdieren. Bijvoorbeeld de nieren, darmen, longen, bijnieren en erytrocyten.

Zoals alle membraanlipiden hebben globosiden belangrijke structurele functies bij de vorming en ordening van lipidedubbellaag.

In tegenstelling tot hun zure of gefosforyleerde tegenhangers is de functie van globosiden echter niet zozeer gerelateerd aan de productie van signaalmoleculen, maar eerder aan hun deelname als onderdeel van de glycoconjugaten in het plasmamembraan.

Structuur

Ze delen een aantal structurele en functionele overeenkomsten met de andere leden van de groep van glucosphingolipiden: cerebrosiden, gangliosiden en sulfatiden; inclusief de samenstelling van het hoofdskelet en de bijproducten van zijn metabolisme.

Globosiden verschillen echter van zure glycosfingolipiden (zoals gangliosiden) wat betreft de lading van hun koolhydraatpolaire groepen, aangezien ze elektrisch neutraal zijn bij fysiologische pH, wat sterke implicaties lijkt te hebben voor hun functies als onderdeel van de extracellulaire matrix.

Deze polaire kopgroepen hebben normaal gesproken meer dan twee suikermoleculen, waaronder gewoonlijk D-glucose, D-galactose en N-acetyl-D-galactosamine, en in mindere mate fucose en N-acetylglucosamine. .

Net als bij de andere sfingolipiden kunnen globosiden zeer diverse moleculen zijn, hetzij rekening houdend met de veelvoudige combinaties van vetzuren die aan het sfingosineskelet zijn gehecht, hetzij met de mogelijke variaties van de oligosaccharideketens van het hydrofiele gedeelte.

Biosynthese

De route begint met de synthese van ceramide in het endoplasmatisch reticulum (ER). De sfingosine-ruggengraat wordt eerst gevormd door condensatie van een L-serine en een palmitoyl-CoA.

Ceramide wordt vervolgens gegenereerd door de werking van ceramidesynthase-enzymen, die een ander vetzuur-CoA-molecuul condenseren met de sfingosine-ruggengraat op de koolstof op positie 2.

Nog steeds in de ER kunnen de geproduceerde ceramiden worden gemodificeerd door de toevoeging van een galactoseresidu om galactoceramiden (GalCer) te vormen, of ze kunnen in plaats daarvan naar het Golgi-complex worden getransporteerd door de werking van ceramide-overdrachtseiwitten (CERT ) of door middel van vesiculair transport.

In het Golgi-complex kunnen de ceramiden worden geglycosyleerd om glucoceramiden (GlcCer) te produceren.

Complexiteit toevoegen

GlcCer wordt geproduceerd op de cytosolische zijde van de vroege Golgi. Het kan vervolgens naar het luminale oppervlak van het complex worden getransporteerd en vervolgens worden geglycosyleerd door specifieke glycosidase-enzymen die complexere glycosfingolipiden genereren.

De gemeenschappelijke voorlopers van alle glycosfingolipiden worden in het Golgi-complex gesynthetiseerd door de werking van glycosyltransferasen van GalCer of GlcCer.

Deze enzymen dragen specifieke koolhydraten over van de juiste nucleotidesuikers: UDP-glucose, UDP-galactose, CMP-siaalzuur, enz.

Wanneer GlcCer door het Golgi vesiculaire verkeerssysteem gaat, wordt het gegalactosyleerd om lactosylceramide (LacCer) te produceren. LacCer is het vertakkingspunt van waaruit de voorlopers van de andere glycosfingolipiden worden gesynthetiseerd, dat wil zeggen het molecuul waaraan vervolgens meer neutrale polaire suikerresten worden toegevoegd. Deze reacties worden gekatalyseerd door specifieke globosidesynthasen.

Plaats

Deze lipiden worden voornamelijk aangetroffen in menselijke weefsels. Zoals veel glycosfingolipiden zijn globosiden verrijkt op het buitenoppervlak van het plasmamembraan van veel cellen.

Ze zijn vooral belangrijk in menselijke erytrocyten, waar ze het belangrijkste type glycolipide op het celoppervlak vertegenwoordigen.

Bovendien maken ze, zoals hierboven opgemerkt, deel uit van de reeks glycoconjugaten van de plasmamembranen van veel niet-zenuworganen, voornamelijk de nieren.

Kenmerken

De functies van globosiden zijn tot nu toe niet volledig opgehelderd, maar het is bekend dat sommige soorten celproliferatie en beweeglijkheid verhogen, in tegenstelling tot de remming van deze gebeurtenissen veroorzaakt door sommige gangliosiden.

Een tetra-geglycosyleerd globoside, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), functioneert bij de plaatsgevoelige herkenning van structurele verstoringen van erytrocyten tijdens celadhesieprocessen.

Recente studies hebben de betrokkenheid van Gb4 bij de activering van ERK-eiwitten in carcinoomcellijnen vastgesteld, wat zijn deelname aan het ontstaan ​​van tumoren zou kunnen betekenen. Deze eiwitten behoren tot de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) signaleringscascade, bestaande uit de elementen Raf, MEK en ERK.

Hun deelname als receptoren voor sommige bacteriële toxines van de Shiga-familie is gerapporteerd, met name de globoside Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), ook bekend als CD77, tot expressie gebracht in onrijpe B-cellen; ook als receptoren voor de hiv-adhesiefactor (gp120) en lijken implicaties te hebben bij bepaalde soorten kanker en andere ziekten.

Gerelateerde pathologieën

Er zijn talloze soorten lipidose bij mensen. Globosiden en hun metabolische routes zijn gerelateerd aan met name twee ziekten: de ziekte van Fabry en de ziekte van Sandhoff.

De ziekte van Fabry

Het verwijst naar een erfelijke systemische geslachtsgebonden aandoening, die voor het eerst werd gezien bij patiënten met meerdere paarse vlekken in de navelstreek. Het tast organen aan zoals de nieren, het hart, de ogen, de ledematen, een deel van het maagdarmstelsel en het zenuwstelsel.

Het is het product van een metabolisch defect in het enzym ceramide trihexosidase, verantwoordelijk voor de hydrolyse van trihexosiceramide, een tussenproduct in het katabolisme van globosiden en gangliosiden, dat een ophoping van deze glycolipiden in de weefsels veroorzaakt.

Sandhoff-ziekte

Deze pathologie werd aanvankelijk beschreven als een variant van de ziekte van Tay-Sachs, gerelateerd aan het metabolisme van gangliosiden, maar dit vertoont ook de accumulatie van globosiden in de ingewanden. Het is een erfelijke aandoening met autosomaal recessieve patronen die progressief neuronen en ruggenmerg vernietigt.

Het heeft te maken met de afwezigheid van vormen A en B van het enzym β-N-acetylhexosaminidase door mutaties in het HEXB-gen. Deze enzymen zijn verantwoordelijk voor een van de afbraakstappen van sommige glycosfingolipiden.

Referenties

1. Bieberich, E. (2004). Integratie van glycosfingolipidenmetabolisme en beslissingen over het lot van cellen in kanker en stamcellen: overzicht en hypothese. Glycoconjugate Journal, 21, 315-327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Enzymatisch defect bij de ziekte van Fabry. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163-1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., en Russo, D. (2013). Glycosfingolipiden: synthese en functies. The FEBS Journal, 280, 6338-6353.
4. Eto, Y., en Suzuki, K. (1971). Hersensfingoglycolipiden in Krabbe's globoïde celleukodystrofie. Journal of Neurochemistry, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, CA, Barber, KR, & Grant, CWM (1997). Globoside als membraanreceptor: een overweging van oligosaccharidecommunicatie met het hydrofobe domein †. Biochemistry, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Metabole routes van sfingolipiden en glycosfingolipiden in het tijdperk van sfingolipidomica. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, & Hoe, J. (2012). Globoside bevordert de activering van ERK door interactie met de epidermale groeifactorreceptor. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141-1148.
8. US Department of Health & Human Services (2008). Genetica Home Reference Ziekte van Sandhoff. Opgehaald van www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., & Tibbles, J. (1974). Een nieuwe variant van de ziekte van Sandhoff. Pediat. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y., & Ogiu, T. (1981). Ziekte van Sandhoff. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503-512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Polaire lipiden in cosmetica: recente trends in extractie, scheiding, analyse en belangrijkste toepassingen. Phytochem Rev, 7, 1-32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., en Kiso, N. (1962). Structuur van de belangrijkste globoside van menselijke erytrocyten. The Journal of Biochemistry, 52 (3).