GANGLIOSIDEN: STRUCTUUR, FUNCTIES, SYNTHESE EN TOEPASSINGEN - BIOLOGIE - 2025

De gangliosiden zijn membraansfingolipiden die tot de klasse van zure glycosfingolipiden behoren. Ze behoren tot de meest voorkomende glycolipiden en zijn betrokken bij de regulering van veel membraaneigenschappen, evenals bij de eiwitten die ermee geassocieerd zijn. Ze komen vooral voor in zenuwweefsel.

Ze worden gekenmerkt door de aanwezigheid van suikerresiduen met carboxylgroepen (siaalzuren) en, samen met sulfatiden, die een O-sulfaatgroep bevatten gekoppeld aan een glucose- of galactoseresidu. Ze vertegenwoordigen een van de twee families van zure glycosfingolipiden in eukaryoten.

Voorbeeld van de structuur van een ganglioside (Bron: Caitlin Sedwick, via Wikimedia Commons)

De term ganglioside werd in 1939 bedacht door de Duitse biochemicus Ernst Klenk, toen hij verwees naar een mengsel van verbindingen gewonnen uit de hersenen van een patiënt met de ziekte van Niemann-Pick. De eerste structuur van een ganglioside werd echter in 1963 opgehelderd.

Ze delen het hydrofobe ceramideskelet met de andere sfingolipiden, dat is samengesteld uit een sfingosinemolecuul dat door een amidebinding is verbonden met een vetzuur met tussen de 16 en 20 koolstofatomen, met een trans dubbele binding tussen de koolstofatomen op de 4 posities. en 5.

Structuur

Gangliosiden worden gekenmerkt door het presenteren van oligosaccharideketens in hun polaire kopgroep, in de samenstelling waarvan er siaalzuurmoleculen zijn die door β-glucosidebindingen zijn verbonden met het hydrofobe skelet van het ceramide.

Het zijn uiterst diverse moleculen met het oog op de veelvoudige mogelijke combinaties tussen de oligosaccharideketens, de verschillende soorten siaalzuur en de apolaire staarten die aan het ceramideskelet zijn bevestigd, zowel van sfingosine als van de vetzuren die door amidebindingen aan dat skelet zijn verbonden.

In zenuwweefsel worden de meest voorkomende vetzuurketens onder gangliosiden vertegenwoordigd door palmitinezuur en stearinezuur.

Kenmerken van de poolgroep

Het polaire kopgebied van deze sfingolipiden geeft ze een sterk hydrofiel karakter. Deze polaire groep is erg omvangrijk in vergelijking met die van fosfolipiden zoals bijvoorbeeld fosfatidylcholine.

De reden voor deze massa heeft te maken met de grootte van de oligosaccharideketens, evenals de hoeveelheid watermoleculen die met deze koolhydraten zijn geassocieerd.

Algemene structuur van gangliosiden (Bron: Ryan_1991, via Wikimedia Commons)

Siaalzuren zijn derivaten van 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosoïnezuur of neuraminezuur. Er zijn drie soorten siaalzuren bekend in gangliosiden: 5-N-acetyl, 5-N-acetyl-9-O-acetyl en 5-N-glycolylderivaat, dat het meest voorkomt bij gezonde mensen.

Over het algemeen zijn zoogdieren (inclusief primaten) in staat om 5-N-glycolylneuraminezuur te synthetiseren, maar mensen moeten het uit voedselbronnen halen.

De classificatie van deze lipiden kan gebaseerd zijn op zowel het aantal siaalzuurresiduen (van 1-5) als hun positie in het glycosfingolipidemolecuul.

De meest voorkomende oligosaccharidesequentie is de Galβ1-3GalNAcβ1-4Galβ1-4Glcβ-tetrasaccharide, maar er kunnen ook minder residuen worden gevonden.

Kenmerken

De exacte biologische implicaties van gangliosiden zijn niet volledig opgehelderd, maar ze lijken betrokken te zijn bij celdifferentiatie en morfogenese, bij de binding van sommige virussen en bacteriën, en bij typespecifieke celadhesieprocessen als liganden voor eiwitten. selectins.

In het zenuwstelsel

Glycosfingolipiden met siaalzuur zijn van bijzonder belang in het zenuwstelsel, vooral in de grijze stofcellen van de hersenen. Dit heeft te maken met het feit dat glycoconjugaten in het algemeen worden erkend als efficiënte informatie- en opslagvoertuigen voor cellen.

Ze bevinden zich voornamelijk in de buitenste monolaag van het plasmamembraan, daarom hebben ze een belangrijke deelname aan de glycocalyx, samen met glycoproteïnen en proteoglycanen.

Deze glycocalyx of extracellulaire matrix is ​​essentieel voor celbeweging en de activering van signaalroutes die betrokken zijn bij groei, proliferatie en genexpressie.

Bij celsignalering

Net als bij andere sfingolipiden, hebben de bijproducten van de afbraak van ganglioside ook belangrijke functies, vooral bij signaalprocessen en bij het recyclen van elementen voor de vorming van nieuwe lipidemoleculen.

Binnen de dubbellaag komen gangliosiden grotendeels voor in sfingolipide-rijke lipidevlotten, waar "glyco-signaleringsdomeinen" worden vastgesteld die ook intercellulaire interacties en transmembraansignalering mediëren door stabilisatie en associatie met integrale eiwitten. Deze lipide-vlotten vervullen belangrijke functies in het immuunsysteem.

In de structuur

Ze bevorderen de conformatie en correcte vouwing van belangrijke membraaneiwitten, zoals het GM1-ganglioside, bij het handhaven van de helixstructuur van het α-synucleïne-eiwit, waarvan de afwijkende vorm geassocieerd is met de ziekte van Parkinson. Ze zijn ook in verband gebracht met de pathologieën van de ziekte van Huntington, Tay-Sachs en Alzheimer.

Synthese

De biosynthese van glycosfingolipiden is sterk afhankelijk van intracellulair transport door de blaasjesstroom van het endoplasmatisch reticulum (ER), door het Golgi-apparaat en eindigend bij het plasmamembraan.

Het biosynthetische proces begint met de vorming van het ceramideskelet op het cytoplasmatische oppervlak van de ER. De vorming van glycosfingolipiden vindt later plaats in het Golgi-apparaat.

De glycosidase-enzymen die verantwoordelijk zijn voor dit proces (glucosyltransferase en galactosyltransferase) bevinden zich aan de cytosolische kant van het Golgi-complex.

De toevoeging van de siaalzuurresiduen aan de groeiende oligosaccharideketen wordt gekatalyseerd door enkele glycosyltransferasen die membraangebonden zijn, maar beperkt zijn tot de luminale zijde van het Golgi-membraan.

Verschillende bewijzen suggereren dat de synthese van de eenvoudigste gangliosiden plaatsvindt in het vroege gebied van het Golgi-membraansysteem, terwijl de meest complexe zich voordoet in de meer "late" gebieden.

Regulatie

Synthese wordt in eerste instantie gereguleerd door de expressie van glycosyltransferasen, maar epigenetische gebeurtenissen zoals fosforylering van de betrokken enzymen en andere kunnen ook een rol spelen.

Toepassingen

Sommige onderzoekers hebben hun aandacht gevestigd op het nut van een bepaald ganglioside, GM1. Het toxine dat door V. cholera bij cholerapatiënten wordt gesynthetiseerd, heeft een subeenheid die verantwoordelijk is voor de specifieke herkenning van dit ganglioside, dat wordt gepresenteerd op het oppervlak van de slijmcellen van de darm.

GM1 is dus gebruikt voor de herkenning van markers van deze pathologie, aangezien het is opgenomen in de synthese van liposomen die worden gebruikt voor de diagnose van cholera.

Andere toepassingen zijn onder meer de synthese van specifieke gangliosiden en hun binding aan stabiele dragers voor diagnostische doeleinden of voor de zuivering en isolatie van verbindingen waarvoor ze affiniteit hebben. Er is ook gevonden dat ze kunnen dienen als markers voor sommige soorten kanker.

Referenties

1. Groux-Degroote, S., Guérardel, Y., Julien, S., & Deannoy, P. (2015). Gangliosiden bij borstkanker: nieuwe perspectieven. Biochemistry (Moskou), 80 (7), 808-819.
2. Ho, JA, Wu, L., Huang, M., Lin, Y., Baeumner, AJ, Durst, RA en York, N. (2007). Toepassing van door ganglioside gesensibiliseerde liposomen in een immunoanalytisch systeem met stroominjectie voor de bepaling van cholera-toxine. Anaal. Chem., 79 (1), 10795-10799.
3. Kanfer, J., & Hakomori, S. (1983). Sfingolipiden biochemie. (D. Hanahan, Ed.), Handbook of Lipid Research 3 (1st ed.). Plenum Press.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Moleculaire celbiologie (5e ed.). Freeman, WH & Company.
5. O'Brien, J. (1981). Ganglioside-stapelingsziekten: een bijgewerkte recensie. Ital. J. Neurol. Sci., 3, 219-226.
6. Sonnino, S. (2018). Gangliosides. In S. Sonnino & A. Prinetti (Eds.), Methods in Molecular Biology 1804. Humana Press.
7. Tayot, J.-L. (1983). 244.312. Verenigde Staten.
8. van Echten, G., & Sandhoff, K. (1993). Ganglioside metabolisme. The Journal of Biological Chemistry, 268 (8), 5341-5344.