MACROLIDEN: WERKINGSMECHANISME, CLASSIFICATIE EN EFFECTEN - GENEESMIDDEL - 2026

De macroliden zijn een groep antimicrobiële geneesmiddelen die de vorming van bacteriële eiwitten voorkomen. Bij de meeste organismen remt deze werking de groei van bacteriën; in hoge concentraties kan het echter celdood veroorzaken.

Voor het eerst beschreven in 1952, toen McGuire en zijn team erytromycine ontdekten, zijn ze uitgegroeid tot een van de meest gebruikte groepen antibiotica ter wereld. Sinds de jaren zeventig werden de eerste synthetische macroliden - zoals azithromycine en claritromycine - ontwikkeld, voornamelijk voor orale toediening.

Erytromycine werd, net als veel andere antibiotica, geïsoleerd uit een bacterie, Saccharopolyspora erythraea. Voorheen bekend als Streptomyces erythraeus, is het een bacterie die in de bodem aanwezig is en waarvan de cytochore P450 verantwoordelijk is voor de synthese van het antibioticum door middel van een gedeeltelijk hydroxyleringsproces.

Werkingsmechanisme

Macroliden werken op ribosomaal niveau, met name op de 50S-subeenheid, en blokkeren de werking ervan. Door dit te doen, remmen ze de eiwitsynthese van gevoelige micro-organismen zonder de ribosomen van zoogdieren aan te tasten. Dit effect slaagt erin om de groei van bacteriën te voorkomen.

Vanwege hun werkingsmechanisme worden macroliden beschouwd als bacteriostatische antibiotica. Afhankelijk van de dosis en de gevoeligheid van de bacteriën kunnen ze echter bacteriedodend worden. Het is belangrijk op te merken dat macroliden alleen effect hebben op cellen die repliceren of in de groeifase.

Een belangrijk kenmerk van macroliden is hun concentratievermogen in macrofagen en polymorfonucleaire cellen. Om deze reden zijn ze de antibiotica bij uitstek voor intracellulaire bacteriën of atypische kiemen. Bovendien hebben ze een langdurig postantibiotisch effect en kunnen ze met comfortabele doses worden gebruikt.

Immunomodulerend effect

Er zijn veel biologische activiteiten beschreven voor macroliden, waaronder het vermogen om ontstekingsprocessen te moduleren.

Dit feit heeft ertoe geleid dat ze ook geïndiceerd zijn voor de behandeling van door neutrofielen veroorzaakte ontstekingen bij veel aandoeningen van de luchtwegen met diffuse bronchiolitis of cystische fibrose.

Deze immunomodulerende acties lijken op verschillende manieren te werken. Een daarvan houdt verband met de remming van extracellulaire fosforylering en de activering van de nucleaire factor Kapa-B, beide werkingen met ontstekingsremmende resultaten.

Bovendien is de intracellulaire aanwezigheid ervan in verband gebracht met de regulering van de immuunactiviteit van de cel zelf.

De grootste zorg die ontstaat bij het gebruik van macroliden als immunomodulatoren is bacteriële resistentie. Onderzoekers werken momenteel aan het creëren van een niet-antibioticum macrolide dat alleen als immuunmodulator kan worden gebruikt zonder het risico van antimicrobiële resistentie.

Classificatie

Volgens zijn chemische structuur

Vanwege zijn chemische structuur, waarin er een gemeenschappelijke macrocyclische lactonische ring is voor alle macroliden, is er een classificatie die rekening houdt met het aantal koolstofatomen dat in die ring aanwezig is.

14 koolstofatomen

- Erytromycine.

- Claritromycine.

- Telithromycine.

- Dirithromycine.

15 koolstofatomen

- Azithromycine.

16 koolstofatomen

- Spiramycine.

- Midecamycine.

Volgens zijn oorsprong

Sommige publicaties bieden een andere classificatie van macroliden op basis van hun oorsprong. Hoewel niet universeel geaccepteerd, is de onderstaande informatie waardevol:

Natuurlijke oorsprong

- Erytromycine.

- Myocamycine.

- Spiramycine.

- Midecamycine.

Synthetische oorsprong

- Claritromycine.

- Azithromycine.

- Roxithromycine.

Volgens generaties

Een derde classificatie organiseert de macroliden volgens generaties. Het is gebaseerd op de chemische structuur en de farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen.

Eerste generatie

- Erytromycine.

Tweede generatie

- Josamycin.

- Spiramycine.

- Myocamycine.

Derde generatie

- Azithromycine.

- Roxithromycine.

- Claritromycine.

Vierde generatie (ketoliden)

- Telithromycine.

- Cethromycine.

Sommige auteurs beschouwen ketoliden als een groep los van antibiotica, hoewel de strengste beweren dat het een belangrijke wijziging van macroliden is, omdat het dezelfde oorspronkelijke ring en hetzelfde werkingsmechanisme behoudt.

Het belangrijkste verschil tussen de oorspronkelijke macroliden en ketoliden is het werkingsspectrum. Macroliden tot de derde generatie hebben een grotere activiteit tegen grampositief; in plaats daarvan zijn ketoliden effectief tegen Gram-negatieve, in het bijzonder Haemophilus influenzae en Moraxella catarrhalis.

Bijwerkingen

De meeste macroliden hebben dezelfde nevenreacties, die, hoewel zeldzaam, ongemakkelijk kunnen zijn. De belangrijkste worden hieronder beschreven:

Maagdarmstelselaandoeningen

Ze kunnen zich voordoen als misselijkheid, braken of buikpijn. Het komt vaker voor bij de toediening van erytromycine en wordt toegeschreven aan zijn prokinetische effecten.

Er zijn enkele gevallen van pancreatitis beschreven na toediening van erytromycine en roxithromycine, gerelateerd aan spastische effecten op de sfincter van Oddi.

Een zeldzame maar ernstige complicatie is hepatotoxiciteit, vooral als het om ketoliden gaat. Het mechanisme van leverschade is niet goed begrepen, maar het verdwijnt wanneer het medicijn wordt teruggetrokken.

Het is beschreven bij zwangere vrouwen of jonge mensen en gaat gepaard met buikpijn, misselijkheid, braken, koorts en geelzucht van de huid en slijmvliezen.

Overgevoeligheid

Het kan zich uiten in verschillende systemen, zoals huid en bloed, in de vorm van huiduitslag of koorts en eosinofilie. Deze effecten verdwijnen wanneer de behandeling wordt gestopt.

Het is niet precies bekend waarom ze voorkomen, maar de immunologische effecten van macroliden kunnen een rol spelen.

Cardiovasculaire effecten

QT-verlenging is de meest gemelde cardiale complicatie na toediening van macrolide. Gevallen van polymorfe ventriculaire tachycardie zijn ook beschreven, maar deze zijn zeer zeldzaam.

In 2017 reserveerde de FDA (regelgevende instantie voor geneesmiddelen in de Verenigde Staten) ketoliden alleen voor gevallen van buiten het ziekenhuis opgelopen longontsteking als gevolg van cardiale complicaties en andere nadelige effecten die het veroorzaakte, en niet meer geïndiceerd in gevallen van sinusopathie, faryngotonsillitis of gecompliceerde bronchitis.

Hoewel de meeste macroliden oraal worden voorgeschreven, kunnen bestaande intraveneuze vormen flebitis veroorzaken. Langzame toediening wordt aanbevolen via een grote perifere lijn of een centrale lijn, en sterk verdund in zoutoplossing.

Ototoxiciteit

Hoewel het niet routinematig voorkomt, zijn gevallen van ototoxiciteit met tinnitus en zelfs doofheid beschreven bij patiënten die hoge doses erytromycine, claritromycine of azitromycine gebruiken. Deze bijwerking komt vaker voor bij ouderen en patiënten met chronisch lever- of nierfalen.

Andere ongewenste effecten

De toediening van deze medicijnen via welke weg dan ook, vooral oraal, kan een slechte smaak in de mond veroorzaken.

Ketolides zijn in verband gebracht met voorbijgaande visuele stoornissen. Het gebruik ervan moet worden vermeden bij zwangere vrouwen - aangezien de werking ervan op de foetus niet met zekerheid bekend is - en bij patiënten met myasthenia gravis.

Voorzichtigheid is geboden bij toediening in combinatie met een ander geneesmiddel dat wordt gemetaboliseerd via het cytochroom P450, isoenzym 3A4-systeem.

Het kan de serumspiegels van digoxine verhogen en een antagonistisch effect hebben bij toediening met chlooramfenicol of lincosamines.

Referenties

1. Encyclopaedia Britannica (2017). Macrolide. Hersteld van: britannica.com
2. Kanoh, Soichiro en Rubin, Bruce (2010). Werkingsmechanismen en klinische toepassing van macroliden als immunomodulerende medicatie. Clinical Microbiology Reviews, 23 (3), 590-615.
3. Mazzei, T; Mini, E; Novelli, A en Periti, P (1993). Chemie en werkingsmechanisme van macroliden. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Volume 31, 1-9.
4. Zhanel, GG et al. (2002). De ketoliden: een kritische beoordeling. Drugs, 62 (12), 1771-1804.
5. Wikipedia (laatste editie 2018). Macroliden. Hersteld van: es.wikipedia.org
6. Cosme, Veronica (zd). Macroliden. Hersteld van: infecto.edu.uy
7. Cobos-Trigueros, Nazaret; Ateka, Oier; Pitart, Cristina en Vila, Jordi (2009). Macroliden en ketoliden. Infectieziekten en klinische microbiologie, 27, 412-418.