Het fagolysosoom is een cellulair compartiment dat het resultaat is van de fusie van een fagosoom met een lysosoom, bij afwezigheid van autofagie; hoewel het fagosoom ook kan fuseren met een endosoom, voorafgaand aan fusie met het lysosoom.
Het fagosoom is een compartiment omgeven door een enkel membraan, dat wordt gevormd als gevolg van fagocytose. Het nieuw gevormde fagosoom ondergaat een proces dat rijping wordt genoemd en waarbij het wordt versmolten tot lysosomen. Dit fenomeen produceert een volwassen fagolysosoom, waarvan de binnenkant zuur en sterk hydrolytisch is.
Bron: GrahamColm op Engelse Wikipedia
Cellen die gespecialiseerd zijn in fagocytose, zoals macrofagen en neutrofielen, vernietigen pathogenen die de cel zijn binnengekomen en scheiden pro-inflammatoire cytokines uit. Deze voorbeelden benadrukken het belang van fagolysosomen.
kenmerken
Fagolysosomen worden gekenmerkt door het volgende:
- Ze hebben een zure pH (rond pH 5). Net als bij lysosomen en endosomen, wordt de pH gereguleerd door het ATPase-V-protonpompcomplex. Zure pH creëert een onherbergzame omgeving voor ziekteverwekkers, bevordert superoxide-dismutatie en is de optimale pH voor hydrolytische enzymen.
De pH binnen fagolysosomen is bepaald door verschillende methoden. Een daarvan bestaat uit het gebruik van kleurstoffen zoals acridine-sinaasappel, waarvan de fluorescentie afhangt van de pH.
- Hoge hydrolytische activiteit van enzymen die eiwitten (cathepsines), lipiden en suikers afbreken (bèta-galactosidase). In macrofagen helpt lysozym bijvoorbeeld de peptidoglycansruggengraat van bacteriën af te breken.
Een methode om enzymactiviteit te detecteren bestaat uit het labelen van deeltjes, die gefagocyteerd zullen worden, met een substraat dat hun fluorescerende eigenschappen verandert na katalyse. Deze methode wordt gebruikt om zuurstofvrije radicalen (ROS) te meten.
- Explosie van superoxide-activiteit. NADPH-oxidase neemt deel aan de vorming van superoxideradicalen (O 2 • - ), die door superoxidedismutase worden omgezet in waterstofperoxide (H 2 O 2 ).
Superoxide combineert ook met stikstofmonoxide en vormt peroxynitriet, dat antimicrobiële activiteit heeft.
Biogenese
Zoogdiercellen bezitten een groot aantal celtypen die fagocytose uitvoeren. Dit proces begint met de interactie van de ligand op het oppervlak van de receptor. De ligand kan een bacterie of een apoptotische cel zijn. De receptor die aan het ligand is gebonden, wordt geïnternaliseerd in de vorm van een blaasje, een fagosoom genaamd.
Internalisatie vereist onder meer kinase-activering en verandering van het fosfolipidenmetabolisme. Het fagosoom breekt de ligand echter niet af. De toekenning van lytische activiteit aan het fagosoom hangt af van de interactie met lysosomen.
Experimenteel bewijs geeft aan dat nieuw gevormde fagosomen, vroege phagosomen genoemd, bij voorkeur interageren met endosomen. Fagosomen drukken signalen uit die hun fusie activeren en leiden naar elementen van de endocytische route.
Het bewijs hiervan is dat vroege fagosomen componenten van het plasmamembraan en typische eiwitten van endosomen bevatten, zoals transferrinereceptoren (TfR's), EEA1, Rab5, Rab 7.
De fusie van vroege fagosomen met lysomen kan worden bevestigd door hun eiwitsamenstelling. In dit geval hebben de fagolysomen de LAMP- en cathepsine D-eiwitten.
De regulatie van fagosoomrijping is complex en hangt af van guanine nucleotide-uitwisselingseiwitten (GEF), GTP-hydrolyserende eiwitten (GAP), naast andere effectoren.
Kenmerken
Fagocyten, of cellen die aan fagocytose doen, worden geclassificeerd als fagocyten met een lage (niet-professionele), gemiddelde (para-professionele) en hoge (professionele) fagocytische competentie. Neutrofielen en macrofagen zijn professionele fagocyten van het immuunsysteem.
Deze fagocyten zijn verantwoordelijk voor het vangen en vernietigen van apoptotische gastheercellen, verontreinigende deeltjes en organismen met pathogeen potentieel.
Neutrofielen en macrofagen doden gefagocyteerde microben. De dood van microben wordt uitgevoerd door een reeks stappen, die de volgende zijn:
- Activering van proteolytische enzymen, zoals elastase. Dit laatste enzym is een serineprotease, dat betrokken is bij de dood van vele soorten bacteriën. Een ander betrokken eiwit is cathepsine G.
- Activering van het fagocytoxidase-systeem, een multimeer enzym dat wordt aangetroffen in het fagolysosoommembraan. Fagocytoxidase wordt geïnduceerd en geactiveerd door stimuli, zoals IFN-gamma- en TLR-signalen. Dit enzym vermindert ROS met behulp van NADPH als een elektronendonorsubstraat.
- Macrofagen produceren stikstofmonoxide door middel van induceerbare stikstofoxidesynthase. Dit enzym katalyseert de omzetting van arginine in citrulline en stikstofmonoxide, dat reageert met superoxide om peroxynitril te vormen, een krachtig gif dat microben doodt.
Ziekten
Er is een groeiende belangstelling voor het bestuderen van genetische ziekten die verband houden met defecten in fagocytose. Naast deze interesse zijn er zorgen geuit over antibioticaresistentie bij bacteriën, die manieren hebben om de dood binnen fagocyten te voorkomen.
Daarom zal de studie van het immuunsysteem en zijn interactie met pathogene microben de ontwikkeling van nieuwe antimicrobiële strategieën mogelijk maken.
Chronische granulomateuze ziekte
Chronische granulomateuze ziekte (CGD) is het gevolg van een immunodeficiëntie waardoor patiënten vaak last hebben van infecties, veroorzaakt door bacteriën en schimmels. De meest voorkomende microben zijn Staphylococcus aureus en soorten van de geslachten Aspergillus, Klebsiella en Salmonella.
Symptomen
Patiënten met CGD vertonen een inflammatoire aandoening, gekenmerkt door de aanwezigheid van onder meer granulomen, colitis, niet-infectieuze artritis, osteomyelitis en peri-rectale toegang.
Ontsteking wordt veroorzaakt door een tekort aan autofagische verdediging tegen microben. Bijgevolg wordt IL-1beta vrijgegeven en is de regulatie van T-cellen slecht.
CGD treedt op als gevolg van een tekort aan het enzym NADPH-oxidase in leukocyten. NADPH-oxidase heeft vijf componenten (gp91, p22, p47, p67 en p40). De meest voorkomende mutatie zit in het CYBB-gen, dat codeert voor gp91.
Een minder frequente mutatie treedt op in het NCF1-gen, dat codeert voor p47, en de zeldzaamste mutatie treedt op in het NCF2-gen, dat codeert voor p67.
Behandeling
De ziekte wordt meestal behandeld met antibiotica en antischimmelmiddelen. Behandeling tegen gramnegatieve bacteriën omvat een combinatie van ceftazidim en carbapeen. Terwijl schimmels worden behandeld met orale triazolen, zoals itraconazol en posaconazol.
Tijdens infectievrije perioden wordt het gebruik van trimethopinesulfamethoxazol samen met een antischimmelmiddel zoals itraconazol aanbevolen.
Referenties
- Abbas, AK, Lichtman, AH en Pillai, S. 2007. Cellulaire en moleculaire immunologie. Saunders Elsevier, VS.
- Kinchen, JK & Ravichandran, KS 2008. Fagosoomrijping: de zuurtest ondergaan. Natural Review Molecular Cell Biology, 9: 781-795.
- Klionsky, DJ, Eskelinen, EL, Deretic, V. 2014. Autofagosomen, phagosomen, autolysosomen, fagolysosomen, autofagolysosomen… Wacht, ik ben in de war. Autofagie, 10: 549-551.
- Roos, D. 2016. Chronische granulomateuze ziekte. British Medical Bulletin, 118: 53-66.
- Russell, D., Glennie, S., Mwandumba, H., Heyderman, R. 2009. De macrofaag marcheert op zijn fagosoom: dynamische testen van de fagosoomfunctie. Natural Review Immunology, 9: 594-600.
Vieira, OV, Botelho, RJ Grinstein, S. 2002. Fagosoomrijping: gracieus verouderen. Biochemestry Journal, 366: 689-704.