TRANSCRIPTIEFACTOR: WERKINGSMECHANISME, TYPEN, FUNCTIES - BIOLOGIE - 2026

Een transcriptiefactor is een regulerend "bijkomend" eiwit dat nodig is voor gentranscriptie. Transcriptie is de eerste stap van genexpressie en omvat de overdracht van de informatie in DNA naar een RNA-molecuul, dat vervolgens wordt verwerkt om genproducten voort te brengen.

RNA-polymerase II is het enzym dat verantwoordelijk is voor de transcriptie van de meeste eukaryote genen en produceert, naast enkele kleine RNA's, boodschapper-RNA's die later in eiwitten zullen worden vertaald. Dit enzym vereist de aanwezigheid van een soort transcriptiefactoren die bekend staan ​​als algemene of basale transcriptiefactoren.

Type transcriptiefactor «Leucinesluiting» (Bron: I, Splette via Wikimedia Commons)

Dit zijn echter niet de enige transcriptiefactoren die in de natuur voorkomen, aangezien er "niet-algemene" eiwitten zijn, zowel in eukaryoten als in prokaryoten en archaea, die betrokken zijn bij de regulatie van weefselspecifieke gentranscriptie (in meercellige organismen) of bij de regulering van genactiviteit als reactie op verschillende stimuli.

Deze transcriptiefactoren zijn zeer belangrijke effectoren en kunnen in vrijwel alle levende organismen worden aangetroffen, aangezien ze de belangrijkste bron van regulatie van genexpressie vertegenwoordigen.

Gedetailleerde studies van verschillende transcriptiefactoren in verschillende soorten levende organismen geven aan dat ze een modulaire structuur hebben, waarbij een specifieke regio verantwoordelijk is voor de interactie met DNA, terwijl de andere de stimulerende of remmende effecten hebben.

De transcriptiefactoren nemen dus deel aan het modelleren van genexpressiepatronen die niets te maken hebben met veranderingen in de DNA-sequentie, maar met epigenetische veranderingen. De wetenschap die verantwoordelijk is voor het bestuderen van deze veranderingen, staat bekend als epigenetica.

Werkingsmechanisme

Om hun functies uit te voeren, moeten transcriptiefactoren in staat zijn om specifiek een bepaalde DNA-sequentie te herkennen en eraan te binden om de transcriptie van dat DNA-gebied positief of negatief te beïnvloeden.

Algemene transcriptiefactoren, die in principe hetzelfde zijn voor de transcriptie van alle type II-genen in eukaryoten, assembleren zich eerst op het promotorgebied van het gen, waardoor de positionering van het polymerase-enzym en de 'opening' van het dubbele propeller.

Het proces vindt plaats in verschillende opeenvolgende stappen:

- Binding van de algemene transcriptiefactor TFIID aan een reeks herhalingen van thymine (T) en adenine (A) in het gen dat bekend staat als "de TATA-box"; dit veroorzaakt een vervorming van het DNA dat nodig is voor de binding van andere eiwitten aan het promotorgebied.

- Daaropvolgende assemblage van andere algemene factoren (TFIIB, TFIIH, TFIH, TFIIE, TFIIF, enz.) En van RNA-polymerase II, waardoor het zogenaamde transcriptie-initiatiecomplex wordt gevormd.

- Afgifte van het initiatiecomplex, fosforylering van het polymerase door de TFIIH-factor en het begin van de transcriptie en synthese van een RNA-molecuul uit de sequentie van het gen dat wordt getranscribeerd.

Activering en onderdrukking van transcriptie

Zoals besproken, kunnen "niet-algemene" transcriptiefactoren genexpressie reguleren, zowel positief als negatief.

Activering

Sommige van deze eiwitten bevatten, naast de structurele DNA-bindende domeinen, andere motieven die bekend staan ​​als activeringsdomeinen, die rijk zijn aan zure aminozuurresiduen, glutamine- of prolineresiduen.

Deze activeringsdomeinen interageren met elementen van het complex van algemene transcriptiefactoren of met gerelateerde co-activatormoleculen die direct interageren met het complex. Deze interactie resulteert óf in de stimulatie van de assemblage van het transcriptionele complex, óf in de toename van zijn activiteit.

Repressie

De meeste transcriptiefactoren remmen transcriptie door de activiteit van positief werkende transcriptiefactoren te verstoren, waardoor hun stimulerende effect wordt geblokkeerd. Ze kunnen werken door de binding van positieve factor aan DNA te blokkeren of door in te werken op factoren die de chromatinestructuur inactiveren.

Andere remmende factoren werken door transcriptie direct te blokkeren, zonder de werking van een activerende transcriptiefactor te blokkeren; en ze verlagen het basale transcriptieniveau, tot een niveau dat zelfs lager is dan dat bereikt wordt bij afwezigheid van de activerende factoren.

Net als activatoreiwitten werken repressorfactoren direct of indirect samen met basale of algemene transcriptiefactoren.

Soorten

Hoewel de meeste transcriptiefactoren worden geclassificeerd op basis van de kenmerken of identiteit van hun DNA-bindende domeinen, zijn er enkele, ook geclassificeerd als transcriptiefactoren, die geen directe interactie hebben met DNA en die bekend staan ​​als transcriptiefactoren. "Indirect".

Directe transcriptiefactoren

Dit zijn de meest voorkomende transcriptiefactoren. Ze hebben DNA-bindende domeinen en kunnen genexpressie activeren of remmen door te binden aan specifieke DNA-gebieden. Ze verschillen vooral van elkaar met betrekking tot hun DNA-bindende domeinen en hun oligomerisatie.

De meest bestudeerde en erkende families van dit type factor zijn:

Helix-Turn-Helix (" helix-turn-helix ", HTH)

Dit was de eerste familie van factoren met DNA-bindende domeinen die werd ontdekt, en het is aanwezig in veel eukaryote en prokaryote eiwitten. Het herkenningsmotief bestaat uit een α-helix, een spin en een tweede α-helix.

Ze bezitten geconserveerde glycinedomeinen in het gebied van de bocht en ook enkele hydrofobe residuen die helpen bij het stabiliseren van de rangschikking van de twee helices in de HTH-eenheid.

Homeodomein

Het is aanwezig in een groot aantal eukaryote regulerende eiwitten. De eerste sequenties werden herkend in ontwikkelingsregulerende eiwitten van Drosophila. Dit domein bevat een HTH-motief om DNA te binden en een aanvullende α-helix, naast een verlengde N-terminale arm.

Zinc Vingers

Ze werden ontdekt in de Xenopus-transcriptiefactor TFIIIA en er is aangetoond dat ze deelnemen aan vele aspecten van eukaryote genregulatie. Ze worden aangetroffen in eiwitten die worden geïnduceerd door differentiatie- en groeisignalen, in proto-oncogenen en in enkele algemene transcriptiefactoren.

Ze worden gekenmerkt door de aanwezigheid van batchherhalingen van zinkvingermotieven van 30 residuen die verschillende cysteïne- en histidineresiduen bevatten.

Steroïde receptoren

Deze familie omvat belangrijke regulerende eiwitten die, naast een domein voor hormoonbinding, een DNA-bindend domein bezitten en in het algemeen fungeren als transcriptieactivatoren.

De bindingsdomeinen bevatten 70 residuen, waaronder 8 geconserveerde cysteïneresiduen. Sommige auteurs zijn van mening dat deze factoren een paar zinken vingers zouden kunnen vormen, gezien de aanwezigheid van twee sets van vier cysteïnen.

Leucinesluiting en helix-loop-helix (" helix-loop-helix" )

Deze transcriptiefactoren zijn betrokken bij differentiatie en ontwikkeling en functioneren door de vorming van een heterodimeer. Het domein van de sluiting van leucine wordt waargenomen in verschillende eukaryote eiwitten en wordt gekenmerkt door twee subdomeinen: de sluiting van leucine die dimerisatie medieert en een basisregio voor DNA-binding.

Β bladmotieven

Ze worden voornamelijk aangetroffen in eukaryote factoren en onderscheiden zich door binding aan DNA door antiparallelle β-vellen.

Indirecte transcriptiefactoren

Dit type transcriptiefactor oefent zijn regulerende effecten op genexpressie niet uit door directe interactie met DNA, maar door eiwit-eiwitinteracties met andere transcriptiefactoren die wel een interactie aangaan met DNA. Daarom worden ze "indirect" genoemd.

De eerste die werd beschreven, was de trans-activator van het herpes simplex-virus (HSV), bekend als VP16, dat zich bindt aan factor 1 oktober wanneer cellen worden geïnfecteerd met dit virus, waardoor de transcriptie van een specifiek gen wordt gestimuleerd.

Factoren van dit type, zoals degene die wel aan DNA binden, kunnen gentranscriptie activeren of onderdrukken, en daarom worden ze respectievelijk "co-activatoren" en "corepressoren" genoemd.

Regulatie

Deze eiwitten kunnen op twee niveaus worden gereguleerd: in hun synthese en in hun activiteit, die afhangt van verschillende variabelen en meerdere situaties.

Regulatie van synthese

De regulering van de synthese ervan kan verband houden met de weefselspecifieke expressie van bepaalde transcriptiefactoren. Een voorbeeld hiervan kan de MyoD-factor zijn, die alleen in skeletspiercellen wordt gesynthetiseerd en die nodig is voor de differentiatie van hun ongedifferentieerde fibroblastvoorlopers.

Hoewel de regulatie van synthese fundamenteel wordt gebruikt voor de controle van genexpressie in specifieke celtypen en weefsels, is dit niet de enige manier, aangezien de synthese van factoren die betrokken zijn bij de inductie van genen die deelnemen aan de respons ook wordt gereguleerd. op verschillende prikkels.

Regulering van activiteit

Een ander regulerend mechanisme voor transcriptiefactoren is de regulering van hun activiteit, wat te maken heeft met de activering van andere reeds bestaande transcriptiefactoren die positieve of negatieve effecten uitoefenen op de activiteit van een bepaalde factor.

De activering van deze "secundaire" factoren vindt gewoonlijk plaats via verschillende mechanismen zoals ligandbinding, veranderingen in eiwit-eiwitinteracties, fosforylering, onder andere.

Rollen en belang

Transcriptiefactoren nemen deel aan een breed scala aan processen, zoals embryonale ontwikkeling, groei en differentiatie, controle van de celcyclus, aanpassing aan fluctuerende omgevingsomstandigheden, handhaving van cel- en weefselspecifieke eiwitsynthesepatronen, enz.

In planten hebben ze bijvoorbeeld belangrijke functies bij de verdediging en als reactie op gebeurtenissen op verschillende soorten stress. Er is vastgesteld dat osteogenese bij dieren wordt gecontroleerd door transcriptiefactoren, evenals door vele andere differentiatieprocessen van verschillende cellijnen.

Gezien het belang van deze eiwitten in organismen, is het niet ongebruikelijk om te denken dat veranderingen in deze regulerende elementen ernstige pathologische veranderingen zullen veroorzaken.

In het geval van mensen kunnen de pathologieën die verband houden met transcriptiefactoren ontwikkelingsstoornissen zijn (bijvoorbeeld door mutaties die inactivering van transcriptiefactoren veroorzaken), stoornissen in de hormonale respons of kankers.

Referenties

1. Alberts, B., Dennis, B., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., … Walter, P. (2004). Essentiële celbiologie. Abingdon: Garland Science, Taylor & Francis Group.
2. Iwafuchi-doi, M., & Zaret, KS (2014). Pionier in transcriptiefactoren bij het herprogrammeren van cellen. Genes & Development, 28, 2679-2692.
3. Latchman, D. (1997). Transcriptiefactoren: een overzicht. Int J. Biochem. Cel. Biol., 29 (12), 1305-1312.
4. Latchman, DS (2007). Transcriptiefactoren. Encyclopedia of Life Sciences, 1–5.
5. Marie, PJ (2008). Transcriptiefactoren die de osteoblastogenese regelen. Archives of Biochemistry and Biophysics, 473, 98-105.
6. Pabo, C., & Sauer, RT (1992). Transcriptiefactoren: structurele families en principes van DNA-herkenning. Annu. Rev., 61, 1053-1095.
7. Singh, KB, Foley, RC en Oñate-sánchez, L. (2002). Transcriptiefactoren bij de afweer van planten en stressreacties. Current Opinion in Plant Biology, 5, 430-436.