TUMORNECROSEFACTOR (TNF): STRUCTUUR, WERKINGSMECHANISME, FUNCTIE - BIOLOGIE - 2026

De tumornecrosefactor (TNF), ook bekend als cachectine, is een eiwit dat van nature wordt geproduceerd in de fagocyten of macrofagen van het menselijk lichaam en andere zoogdierdieren. Het is een zeer belangrijke cytokine die zowel deelneemt aan normale fysiologische processen als aan verschillende lichaamspathologische processen.

De ontdekking ervan gaat terug tot iets meer dan 100 jaar geleden, toen W.Coley ruwe bacteriële extracten gebruikte om tumoren bij verschillende patiënten te behandelen en ontdekte dat deze extracten het vermogen hadden om necrose van deze tumoren te veroorzaken, terwijl ze tegelijkertijd een systemische ontstekingsreactie veroorzaakten. bij patiënten.

Muis tumornecrosefactor alfa (Bron: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)

De belangrijkste 'pro-inflammatoire' stimulator die wordt geactiveerd door de bacteriële extracten die door Coley worden gebruikt, werd geïdentificeerd in 1975, toen werd aangetoond dat een eiwitfactor in het serum van behandelde patiënten tumorlysis veroorzaakte, waarvan de naam die deze groep identificeert eiwitten (TNF-α).

Ongeveer 10 jaar later, in 1984, werd het gen voor "tumornecrosefactor" geïsoleerd en gekarakteriseerd, en op dezelfde datum werd een ander vergelijkbaar eiwit geïsoleerd en gezuiverd in T-lymfocyten, dat "T-alfa-lymfotoxine" werd genoemd ( TLα), die later werd omgedoopt tot TNF-β-factor.

Momenteel zijn er talrijke eiwitten gedefinieerd die vergelijkbaar zijn met TNF dat oorspronkelijk is beschreven, die de TNF-familie van eiwitten vormen (type tumornecrosefactor) en die de eiwitten TNF-α, TNF-β, de CD40-ligand (CD40L ), de Fas-ligand (FasL) en vele anderen.

Structuur

Op genniveau

Het gen dat codeert voor het TNF-α-eiwit wordt gevonden op chromosoom 6 (chromosoom 17 bij knaagdieren) en het gen dat codeert voor het TNF-β-eiwit gaat in beide gevallen vooraf aan het vorige (mensen en knaagdieren). Deze twee genen worden in een enkele kopie gevonden en zijn ongeveer 3 kb groot.

Gezien het feit dat de sequentie die overeenkomt met het promotorgebied van het TNF-α-gen verschillende bindingsplaatsen heeft voor een transcriptiefactor die bekend staat als de "nucleaire factor kappa B" (NF-KB), zijn veel auteurs van mening dat de expressie hiervan afhangt. factor.

Het promotorgebied van het TNF-p-gen heeft daarentegen een bindingssequentie voor een ander eiwit dat bekend staat als "High Mobility Group 1" (HMG-1).

Op eiwitniveau

Er zijn twee vormen van tumornecrosefactor-alfa beschreven, een die membraangebonden is (mTNF-α) en de andere die altijd oplosbaar is (sTNF-α). Tumornecrosefactor bèta daarentegen bestaat alleen in een oplosbare vorm (sTNF-β).

Bij mensen bestaat de membraanvorm van TNF-α uit een polypeptide van iets meer dan 150 aminozuurresiduen, die zijn gekoppeld aan een "leider" -sequentie van 76 extra aminozuren. Het heeft een schijnbaar molecuulgewicht van ongeveer 26 kDa.

De translocatie van dit eiwit naar het membraan vindt plaats tijdens de synthese en deze vorm wordt 'omgezet' in de oplosbare vorm (17 kDa) door een enzym dat bekend staat als 'het TNF-α-omzettingsenzym', dat mTNF-α kan omzetten in sTNF. -α.

Werkingsmechanisme

Eiwitten die behoren tot de groep van tumornecrosefactor (TNF) oefenen hun functies voornamelijk uit dankzij hun associatie met specifieke receptoren in de cellen van het menselijk lichaam en andere dieren.

Er zijn twee soorten receptoren voor TNF-eiwitten op de plasmamembranen van de meeste cellen in het lichaam, met uitzondering van erytrocyten: type I-receptoren (TNFR-55) en type II-receptoren (TNFR-75).

Beide typen receptoren delen een structurele homologie met betrekking tot de extracellulaire bindingsplaats voor TNF-eiwitten en binden hieraan ook met een gelijkwaardige affiniteit. Ze verschillen dus in de intracellulaire signaalroutes die ze activeren zodra het ligand-receptorbindingsproces heeft plaatsgevonden.

Celdood of overleving gemedieerd door TNF-eiwitten. Het apoptotische pad wordt aan de linkerkant van de grafiek weergegeven en het "overlevings" -pad aan de rechterkant (Bron: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) via Wikimedia Commons )

De ligand-receptor-interactie van TNF met een van zijn receptoren bevordert de binding van drie receptoren aan een oplosbaar TNF-α-trimeer (receptortrimerisatie), en deze interactie triggert cellulaire reacties, zelfs wanneer slechts 10% van de receptoren bezet is .

Junction in type I ontvangers

Ligand-receptorbinding met type I-receptoren dient als een "rekruteringsplatform" voor andere signaaleiwitten in de cytosolische domeinen van de receptoren (het binnenste gedeelte). Van deze eiwitten is de eerste die "arriveert" het eiwit TRADD of eiwit met dooddomein geassocieerd met de TNFR-1-receptor (TNFR-1-geassocieerd dooddomein-eiwit).

TNFR1-signaleringsroute. De gestreepte grijze lijnen vertegenwoordigen meerdere stappen.

Vervolgens worden drie extra mediatoren gerekruteerd: het receptor-interactie-eiwit 1 (RIP1), het Fas-geassocieerde doodsdomein-eiwit (FADD) en factor 2 geassocieerd met de TNF-receptor (TRAF2, TNF-receptor-geassocieerde factor 2).

Type II receptoren

Wanneer TNF bindt aan type II-receptoren, resulteert dit in directe rekrutering van het TRAF2-eiwit, dat op zijn beurt het TRAF1-eiwit rekruteert. Deze eiwitten activeren de MAPK-eiwitroutes (mitogeen-geactiveerde proteïnekinase), erg belangrijk vanuit het oogpunt van intracellulaire signalering in eukaryoten.

Veel van de signaalroutes die worden geactiveerd na de binding van TNF-factoren aan hun receptoren, houden ook verband met de activering van specifieke transcriptiefactoren, die algemene reacties veroorzaken die zijn beschreven als biologische "effecten" van TNF-eiwitten. .

Functie

Het TNF-α-eiwit wordt voornamelijk geproduceerd door macrofagen van het immuunsysteem, terwijl het TNF-β-eiwit wordt geproduceerd door T-lymfocyten.Het is echter aangetoond dat andere cellen in het lichaam deze factoren ook produceren, zij het in mindere mate.

Tumornecrosefactor is uitgebreid bestudeerd vanwege de implicaties ervan bij normale fysiologische processen, evenals bij acute en chronische pathologische ontstekingsprocessen, bij auto-immuunziekten en bij ontstekingsprocessen die verband houden met verschillende soorten kanker.

Deze eiwitten zijn gekoppeld aan snel gewichtsverlies bij patiënten met acute bacteriële infecties, kanker en septische "shock".

Er zijn drie verschillende biologische activiteiten beschreven voor tumornecrosefactor:

- cytotoxiciteit tegen tumorcellen

- onderdrukking van adipocyt lipoproteïne lipase (LPL) en

- vermindering van het rustpotentieel van het membraan van myocyten (spiercellen).

De membraanvorm van TNF-α bevordert cytotoxiciteit en is betrokken bij de paracriene activiteiten van TNF in bepaalde weefsels.

Wanneer een stimulus zoals een bacterieel endotoxine wordt waargenomen, wordt deze vorm proteolytisch gesplitst in een korter polypeptide (17 kDa), dat niet-covalent kan associëren met drie andere gelijke polypeptiden en een klokvormig trimeer vormt dat overeenkomt met de kortere vorm. actief TNF in serum en andere lichaamsvloeistoffen.

Onder hun biologische functies kunnen TNF-eiwitten ook bijdragen aan de activering en migratie van lymfocyten en leukocyten, evenals het bevorderen van celproliferatie, differentiatie en apoptose.

Remmers

Veel behandelende artsen schrijven TNF-eiwitremmers voor aan patiënten met auto-immuunziekten (anti-TNF-therapie). Deze stoffen zijn onder meer: ​​infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab en certolizumab pegol.

De meest voorkomende vorm van gebruik is door middel van onderhuidse injecties in de dijen of buik, en zelfs directe veneuze infusie wordt toegepast. Ondanks hoeveel van sommige van deze stoffen bepaalde patiënten kunnen helpen, zijn er enkele nadelige effecten verbonden aan het gebruik ervan, waaronder een verhoogd risico op het oplopen van infecties zoals tuberculose of andere schimmelinfecties.

Niet-farmacologische "natuurlijke" remmers

Sommige "geknipte" fragmenten van de membraanreceptoren van TNF-eiwitten (type I en type II) zijn ook bekend als TNF-bindende eiwitten (TNF-BP's, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) en zijn aangetroffen in de urine van patiënten die aan kanker, aids of sepsis lijden.

In sommige gevallen remmen of neutraliseren deze fragmenten de activiteit van TNF-eiwitten, aangezien ze de interactie tussen ligand en receptor voorkomen.

Andere "natuurlijke" remmers van TNF-eiwitten zijn aangetroffen in sommige plantaardige producten die zijn afgeleid van kurkuma en granaatappel, hoewel hier nog onderzoek naar wordt gedaan.

Referenties

1. Baud, V., en Karin, M. (2001). Signaaltransductie door tumornecrosefactor en zijn verwanten. Trends in celbiologie, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Factor necrose tumor. Kankerbrieven, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD en Ivashkiv, LB (2016). TNF-biologie, pathogene mechanismen en opkomende therapeutische strategieën. Nature beoordelingen Reumatologie, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., en Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Tumornecrosefactor-remmers - stand van kennis. Archieven van de medische wetenschap: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Tumornecrosefactor: een pleiotrope cytokine en therapeutisch doelwit. Jaaroverzicht van de geneeskunde, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H., en Hymowitz, SG (2010). Structuur en functie van tumornecrosefactor (TNF) op het celoppervlak. In Handbook of celsignalering (pp. 265-275). Academische pers.