SFINGOSINE: SYNTHESE, STRUCTUUR, FUNCTIES EN ZIEKTEN - BIOLOGIE - 2025

De sfingosine is een complexe aminoalcohol van groot belang, omdat het een voorloper is van sfingolipiden in het algemeen. De meest relevante complexe fosfolipiden of sfingolipiden zijn sfingomyeline en glycosfingolipiden. Deze vervullen specifieke functies bij het behoud van de structuur van de membranen van zenuwcellen, waardoor ze hun functies kunnen vervullen.

Alle sfingolipiden hebben gemeen dat ze worden gevormd met dezelfde basissubstantie, ceramide, die bestaat uit sfingosine plus acetyl-CoA, daarom wordt het ook N-acylfingosine genoemd.

Chemische structuur van sfingosine

Van de complexe fosfolipiden is sfingomyeline een van de belangrijkste en meest voorkomende in de hersenen en het zenuwweefsel. Het wordt voornamelijk aangetroffen als een bestanddeel van de myelineschede die de zenuwen bedekt.

Terwijl glycosfingolipiden glucosebevattende sfingolipiden zijn. Tot de meest prominente behoren de cerebrosiden (galactocerebroside en glucocerebroside) en gangliosiden. Deze laatste zijn betrokken bij de overdracht van zenuwimpulsen, omdat ze de zenuwuiteinden vormen.

Andere worden ook gevonden, zoals globosiden en sulfaten, die deel uitmaken van de plasmamembranen van het hele organisme en belangrijk zijn als membraanreceptoren.

Synthese

De aminoalcohol sfingosine wordt gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum. Het syntheseproces verloopt als volgt:

Het aminozuur serine, eenmaal geactiveerd door binding aan pyridoxaalfosfaat in aanwezigheid van mangaanionen, bindt aan palmitoyl-CoA om 3-ketosphinganine te vormen. Bij deze reactie komt CO _{2 vrij} .

Sfingosine wordt gevormd na twee reducerende stadia. De eerste betreft het enzym 3-ketosphinganine-reductase. Deze reactie gebruikt NADPH als de H ⁺ -donor , waarbij dihydrosfingosine wordt gevormd.

In de tweede fase werkt het enzym sfinganine reductase, met de deelname van een flavoproteïne, waar sfingosine wordt verkregen.

Aan de andere kant kan sfingosine worden gesynthetiseerd door sfingolipidenkatabolisme. Wanneer sfingomyeline bijvoorbeeld wordt gehydrolyseerd, worden vetzuur, fosforzuur, choline en sfingosine gegenereerd.

Structuur

De chemische naam voor sfingosine-aminoalcohol is 2-amino-4-octadeceen-1,3-diol. De chemische structuur kan worden omschreven als een koolwaterstofketen bestaande uit in totaal 18 koolstofatomen, met een aminogroep en alcohol.

Kenmerken

Sfingosine

Onder normale omstandigheden wordt het sfingosine dat wordt geproduceerd door het katabolisme van sfingolipiden hergebruikt voor de vernieuwing en vorming van nieuwe sfingolipiden.

Sfingosine is betrokken bij cellulaire metabolische regulatieprocessen die verband houden met lipidesignaleringsroutes, als een extracellulaire mediator, die werkt op proteïnekinase C, dat de enzymen controleert die betrokken zijn tijdens het proces van celgroei en -dood.

Het fungeert ook als een intracellulaire tweede boodschapper. Deze stof is in staat de celcyclus te stoppen, waardoor de cel tot geprogrammeerde celdood of apoptose kan leiden.

Vanwege deze functie heeft het interesse gewekt bij onderzoekers als een therapie tegen kanker, samen met tumornecrosefactor α.

Een toename van de afbraak van sfingomyelines veroorzaakt een ophoping van sfinganine en sfingosine (sfingoïde basen). Deze stoffen in hoge concentraties remmen de goede werking van celmembranen.

Deze ophoping van sfingosine kan optreden in geval van vergiftiging door consumptie van granen die besmet zijn met fumonisinen, een soort mycotoxinen geproduceerd door schimmels van het geslacht Fusarium tijdens opslag.

Fumonisine remt het enzym ceramidesynthetase, waardoor ceramide (N-acylsfingosine) niet kan worden gevormd.

Op zijn beurt staat het ook de synthese van sfingomyeline niet toe, daarom zijn sfingosine samen met sfinganine te geconcentreerd, wat nadelige effecten veroorzaakt.

Sfingosinederivaat (sfingosine-1-fosfaat)

Uit de fosforylering van sfingosine door twee enzymen (sfingosinekinase 1 en sfingosinekinase 2), wordt het derivaat sfingosine 1-fosfaat gevormd.

Sfingosine-1-fosfaat heeft het tegenovergestelde effect van zijn voorloper. Het stimuleert de celgroei (mitogeen) en voorkomt zelfs de apoptotische werking van sommige geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van kanker, dat wil zeggen, de werking is anti-apoptotisch.

Deze stof is in hoge concentraties aangetroffen in verschillende kwaadaardige processen en tumorweefsels. Bovendien is er een overdreven expressie van de receptoren van deze lipidestof.

Aan de andere kant werkt sfingosine-1-fosfaat samen met ceramide-1-fosfaat in de regulatie van immuuncellen, waarbij het zich bindt aan de specifieke receptoren die in die cellen aanwezig zijn.

Vooral lymfocyten presenteren dit type receptoren en worden aangetrokken door de aanwezigheid van sfingosine 1-fosfaat. Op zo'n manier dat de lymfocyten de lymfeklieren verlaten, gaan ze naar de lymfe en later naar de bloedsomloop.

Vervolgens worden ze geconcentreerd op de plaats waar het sfingolipide wordt gesynthetiseerd en zo nemen ze deel aan ontstekingsprocessen.

Zodra de lymfocyten zich via de receptor aan de stof binden en een cellulaire reactie opwekken, internaliseren ze de receptoren, hetzij om ze te recyclen, hetzij om ze te vernietigen.

Deze actie werd waargenomen door onderzoekers, die stoffen hebben ontwikkeld die vergelijkbaar zijn met sfingosine-1-fosfaat om specifieke receptoren te bezetten, om de internalisatie en vernietiging van de receptor te stimuleren, zonder cellulaire activering te veroorzaken en dus de immuunrespons te verminderen.

Dit type stof is vooral nuttig als immunosuppressieve therapie bij auto-immuunziekten zoals multiple sclerose.

Ziekten veroorzaakt door sfingosinedeficiëntie

Lipogranulomatose van Farber of de ziekte van Farber

Dit is een zeldzame autosomaal recessieve erfelijke ziekte, zeer zeldzaam, met slechts 80 gevallen wereldwijd gemeld.

De oorzaak van de ziekte is een mutatie in het ASAH1-gen dat codeert voor het lysosomale enzym zuur ceramidase. Dit enzym heeft de functie om het ceramide te hydrolyseren en om te zetten in sfingosine en vetzuren.

Het ontbreken van het enzym veroorzaakt een ophoping van ceramide, een tekort dat zich manifesteert in de eerste levensmaanden (3 - 6 maanden). De ziekte manifesteert zich niet bij alle getroffen personen op dezelfde manier, waarbij milde, matige en ernstige gevallen worden waargenomen.

Milde gevallen hebben een langere levensverwachting en kunnen de adolescentie en zelfs de volwassenheid bereiken, maar de ernstige vorm is altijd dodelijk aan het begin van het leven.

Tot de meest voorkomende klinische manifestaties van de ziekte behoren: ernstige heesheid door betrokkenheid van het strottenhoofd, wat kan leiden tot afonie als gevolg van een ontsteking van de stembanden, dermatitis, skeletvervormingen, pijn, ontsteking, verlamming, neurologische achteruitgang of mentale retardatie.

In ernstige gevallen kan het optreden met hydrops fetalis, hepatosplenomegalie, lethargie en granulomateuze infiltraties in de longen en organen van het reticulo-endotheliale systeem, zoals de milt en lever, met een zeer korte levensverwachting.

Voor gevallen met een langere levensverwachting is er geen specifieke behandeling, alleen de symptomen worden behandeld.

Referenties

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Consumptie van fumonisinen en schade aan de menselijke gezondheid. Volksgezondheid Mex. 2010; 52 (5): 461-467. Beschikbaar op: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. De rol van sfingosine- en ceramidekinasen bij ontstekingsreacties. Immunol Lett. 2005; 96 (2): 175-85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Sfingolipiden en kanker: ceramide en sfingosine-1-fosfaat bij de regulatie van celdood en geneesmiddelresistentie. Toekomstige Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sphingosine 1-fosfaat en zijn S1P1-receptor: regulatoren van de immuunrespons. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. Verkrijgbaar in Scielo. Org
5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harper's Biochemistry. 12 ^ste editie, Editorial Modern Manual. DF Mexico.