SFINGOLIPIDEN: KENMERKEN, FUNCTIES, GROEPEN, SYNTHESE - BIOLOGIE - 2026

De sfingolipiden zijn een van de drie belangrijkste families van lipiden in biologische membranen. Net als glycerofosfolipiden en sterolen zijn het amfipatische moleculen met een hydrofiel polair gebied en een hydrofoob apolair gebied.

Ze werden voor het eerst beschreven in 1884 door Johann LW Thudichum, die drie sfingolipiden (sfingomyeline, cerebrosiden en cerebrosulfatide) beschreef die behoren tot de drie verschillende klassen die bekend zijn: fosfosfingolipiden, neutrale en zure glycosfingolipiden.

Alejandro Porto, via Wikimedia Commons

In tegenstelling tot glycerofosfolipiden zijn sfingolipiden niet gebouwd op een glycerol-3-fosfaatmolecuul als de belangrijkste ruggengraat, maar zijn het verbindingen die zijn afgeleid van sfingosine, een aminoalcohol met een lange koolwaterstofketen die is verbonden door een amidebinding.

In termen van complexiteit en diversiteit zijn er minstens 5 verschillende soorten basen bekend voor sfingolipiden bij zoogdieren. Deze basen kunnen worden samengevoegd door meer dan 20 verschillende soorten vetzuren, met verschillende lengtes en mate van verzadiging, naast de vele variaties in de polaire groepen die kunnen voorkomen.

Biologische membranen hebben ongeveer 20% sfingolipiden. Deze hebben verschillende en belangrijke functies in cellen, van structurele tot signaaltransductie en controle van verschillende cellulaire communicatieprocessen.

De verdeling van deze moleculen varieert afhankelijk van de functie van het organel waar ze worden aangetroffen, maar normaal gesproken is de concentratie van sfingolipiden veel hoger in de buitenste monolaag van het plasmamembraan dan in de binnenste monolaag en andere compartimenten.

Bij de mens zijn er minstens 60 soorten sfingolipiden. Velen van hen zijn belangrijke componenten van de membranen van zenuwcellen, terwijl andere een belangrijke structurele rol spelen of deelnemen aan onder meer signaaltransductie, herkenning, celdifferentiatie, pathogenese, geprogrammeerde celdood.

E structura

Algemene structuur van sfingolipiden. LHcheM, van Wikimedia Commons

Alle sfingolipiden zijn afgeleid van een L-serine, die wordt gecondenseerd met een vetzuur met lange keten om de sfingoïde basis te vormen, ook wel bekend als de lange keten base (LCB).

De meest voorkomende basen zijn sfinganine en sfingosine, die alleen van elkaar verschillen in de aanwezigheid van een trans dubbele binding tussen koolstofatomen 4 en 5 van het sfingosinevetzuur.

De koolstofatomen 1, 2 en 3 van sfingosine zijn structureel analoog aan de glycerolkoolstofatomen van glycerofosfolipiden. Wanneer een vetzuur via amidebindingen aan koolstof 2 van sfingosine wordt gehecht, wordt een ceramide geproduceerd, een molecuul dat sterk lijkt op diacylglycerol en het eenvoudigste sfingolipide vertegenwoordigt.

De vetzuren met lange ketens waaruit de hydrofobe gebieden van deze lipiden bestaan, kunnen zeer divers zijn. De lengtes variëren van 14 tot 22 koolstofatomen die verschillende verzadigingsgraden kunnen hebben, meestal tussen koolstofatomen 4 en 5.

Op posities 4 of 6 kunnen ze hydroxylgroepen hebben en dubbele bindingen op andere posities of zelfs vertakkingen zoals methylgroepen.

kenmerken

De vetzuurketens die door amidebindingen aan ceramiden zijn verbonden, zijn gewoonlijk verzadigd en hebben de neiging langer te zijn dan die in glycerofosfolipiden, wat cruciaal blijkt te zijn voor hun biologische activiteit.

Een onderscheidend kenmerk van het sfingolipideskelet is dat ze een netto positieve lading kunnen hebben bij neutrale pH, wat zeldzaam is bij lipidemoleculen.

De pKa van de aminogroep is echter laag in vergelijking met een eenvoudig amine, tussen 7 en 8, zodat een deel van het molecuul niet wordt geladen bij fysiologische pH, wat de "vrije" beweging van deze tussen de dubbellagen.

De traditionele classificatie van sfingolipiden komt voort uit de veelvoudige modificaties die het ceramidemolecuul kan ondergaan, vooral in termen van substituties van de polaire kopgroepen.

Kenmerken

Sfingolipiden zijn essentieel bij dieren, planten en schimmels, evenals bij sommige prokaryote organismen en virussen.

-Structurele functies

Sfingolipiden moduleren de fysische eigenschappen van membranen, inclusief hun vloeibaarheid, dikte en kromming. Door deze eigenschappen te moduleren, hebben ze ook directe invloed op de ruimtelijke organisatie van membraaneiwitten.

In lipide "vlotten"

In biologische membranen kunnen dynamische microdomeinen met minder vloeibaarheid worden gedetecteerd, bestaande uit cholesterol- en sfingolipidemoleculen, lipidevlotten genaamd.

Deze structuren komen van nature voor en zijn nauw verwant aan integrale eiwitten, celoppervlakreceptoren en signaaleiwitten, transporteiwitten en andere eiwitten met glycosylfosfatidylinositol (GPI) -ankers.

-Signage-functies

Ze hebben functies als signaalmoleculen die fungeren als tweede boodschappers of als uitgescheiden liganden voor receptoren op het celoppervlak.

Als secundaire boodschappers kunnen ze deelnemen aan de regulatie van calciumhomeostase, celgroei, tumorvorming en onderdrukking van apoptose. Bovendien hangt de activiteit van veel integrale en perifere membraaneiwitten af ​​van hun associatie met sfingolipiden.

Veel intercellulaire en celinteracties met zijn omgeving zijn afhankelijk van de blootstelling van de verschillende polaire groepen sfingolipiden aan de buitenkant van het plasmamembraan.

De binding van glycosfingolipiden en lectines is cruciaal voor de associatie van myeline met axonen, de adhesie van neutrofielen aan het endotheel, enz.

Bijproducten van uw metabolisme

De belangrijkste signalerende sfingolipiden zijn de lange-keten basen of sfingosinen en ceramiden, evenals hun gefosforyleerde derivaten, zoals sfingosine-1-fosfaat.

De metabolismeproducten van veel sfingolipiden activeren of remmen meerdere stroomafwaartse doelwitten (proteïnekinasen, fosfoproteïnefosfatasen en andere), die complexe cellulaire gedragingen zoals groei, differentiatie en apoptose regelen.

-Als receptoren in het membraan

Sommige pathogenen gebruiken glycosfingolipiden als receptoren om hun intrede in gastheercellen te mediëren of om virulentiefactoren aan hen af ​​te leveren.

Van sfingolipiden is aangetoond dat ze deelnemen aan meerdere cellulaire gebeurtenissen zoals secretie, endocytose, chemotaxis, neurotransmissie, angiogenese en ontsteking.

Ze zijn ook betrokken bij membraantransport en beïnvloeden zo de internalisatie, ordening, beweging en fusie van receptoren van secretoire blaasjes als reactie op verschillende stimuli.

Sfingolipidegroepen

Er zijn drie subklassen van sfingolipiden, allemaal afgeleid van ceramide en van elkaar verschillend door polaire groepen, namelijk sfingomyelines, glycolipiden en gangliosiden.

Sfingomyelins

Sfingomileïne. Zwart: sfingosine. Rood: fosfocholine. Blauw: vetzuur.

Deze bevatten fosfocholine of fosfoethanolamine als een polaire kopgroep, dus worden ze geclassificeerd als fosfolipiden samen met glycerofosfolipiden. Ze lijken natuurlijk op fosfatidylcholines in driedimensionale structuur en algemene eigenschappen, aangezien ze geen lading hebben op hun polaire koppen.

Ze zijn aanwezig in de plasmamembranen van dierlijke cellen en komen vooral voor in myeline, een omhulsel dat de axonen van sommige neuronen omgeeft en isoleert.

Neutrale glycolipiden of glycosfingolipiden (gratis)

Glycolipide Wpcrosson, van Wikimedia Commons

Ze worden voornamelijk aangetroffen op de buitenzijde van het plasmamembraan en hebben een of meer suikers als polaire kopgroep die direct aan de hydroxyl van koolstof 1 van het ceramidegedeelte is bevestigd. Ze hebben geen fosfaatgroepen. Omdat ze bij pH 7 geen lading hebben, worden ze neutrale glycolipiden genoemd.

Cerebrosiden hebben een enkel suikermolecuul dat aan ceramide is gehecht. Degenen die galactose bevatten, worden aangetroffen in plasmamembranen van niet-zenuwweefselcellen. Globosiden zijn glycosfingolipiden met twee of meer suikers, meestal D-glucose, D-galactose of N-acetyl-D-galactosamine.

Zure gangliosiden of glycosfingolipiden

Structuur van ganglioside GM1

Dit zijn de meest complexe sfingolipiden. Ze hebben oligosacchariden als polaire kopgroep en een of meer terminale N-acetylmuraminezuurresten, ook wel siaalzuur genoemd. Siaalzuur geeft gangliosiden de negatieve lading bij pH 7, waardoor ze zich onderscheiden van neutrale glycosfingolipiden.

De nomenclatuur van deze klasse van sfingolipiden hangt af van de hoeveelheid siaalzuurresiduen die aanwezig zijn in het oligosaccharidegedeelte van de polaire kop.

Synthese

Het basismolecuul met lange keten, of sfingosine, wordt gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum (ER) en de toevoeging van de polaire groep aan de kop van deze lipiden vindt later plaats in het Golgi-complex. Bij zoogdieren kan enige synthese van sfingolipiden ook voorkomen in de mitochondriën.

Na voltooiing van hun synthese in het Golgi-complex, worden sfingolipiden getransporteerd naar andere cellulaire compartimenten via vesikel-gemedieerde mechanismen.

De biosynthese van sfingolipiden bestaat uit drie fundamentele gebeurtenissen: de synthese van basen met lange ketens, de biosynthese van ceramiden door de vereniging van een vetzuur door een amidebinding en tenslotte de vorming van complexe sfingolipiden door van de vereniging van de polaire groepen op koolstof 1 van de sfingoïde basis.

Naast de novo synthese kunnen sfingolipiden ook worden gevormd door de omzet of recycling van basen met lange ketens en ceramiden, die de pool van sfingolipiden kunnen voeden.

Synthese van het ceramideskelet

De biosynthese van ceramide, de ruggengraat van sfingolipiden, begint met de decarboxylatieve condensatie van een palmitoyl-CoA-molecuul en een L-serine. De reactie wordt gekatalyseerd door een heterodimere serinepalmitoyltransferase (SPT), afhankelijk van pyridoxaalfosfaat en het product is 3-keto-dihydrosfingosine.

Dit enzym wordt geremd door β-halo-L-alanines en L-cycloserines. In gist wordt het gecodeerd door twee genen, terwijl er bij zoogdieren drie genen voor dit enzym zijn. De actieve site bevindt zich aan de cytoplasmatische zijde van het endoplasmatisch reticulum.

De rol van dit eerste enzym is behouden in alle bestudeerde organismen. Er zijn echter enkele verschillen tussen de taxa die te maken hebben met de subcellulaire locatie van het enzym: die van bacteriën is cytoplasmatisch, die van gisten, planten en dieren zit in het endoplasmatisch reticulum.

3-ketosphinganine wordt vervolgens gereduceerd door NADPH-afhankelijke 3-ketosphinganine reductase om sfinganine te produceren. Dihydroceramidesynthase (sfinganine N-acyltransferase) acetyleert vervolgens sfinganine om dihydroceramide te produceren. Het ceramide wordt vervolgens gevormd door dihydroceramide desaturase / reductase, dat een trans dubbele binding invoegt op positie 4-5.

Bij zoogdieren zijn er talrijke isovormen van ceramidesynthasen, die elk een specifieke keten van vetzuren binden aan basen met een lange keten. Daarom vormen ceramidesynthases en andere enzymen, elongases, de belangrijkste bron van diversiteit voor vetzuren in sfingolipiden.

Specifieke vorming van sfingolipiden

Sfingomyeline wordt gesynthetiseerd door de overdracht van een fosfocholine van fosfatidylcholine naar ceramide, waarbij diacylglycerol vrijkomt. De reactie verbindt de signaalroutes van sfingolipiden en glycerofosfolipiden.

Fosfoethanolamine ceramide wordt gesynthetiseerd uit fosfatidylethanolamine en ceramide in een reactie analoog aan die van sfingomyeline synthese, en eenmaal gevormd kan het worden gemethyleerd tot sfingomyeline. Inositolfosfaatceramiden worden gevormd door omestering uit fosfatidylinositol.

Glycosfingolipiden worden voornamelijk gemodificeerd in het Golgi-complex, waar specifieke glycosyltransferase-enzymen deelnemen aan de toevoeging van oligosaccharideketens in het hydrofiele gebied van het ceramideskelet.

Metabolisme

De afbraak van sfingolipiden wordt uitgevoerd door de enzymen glucohydrolasen en sfingomyelinasen, die verantwoordelijk zijn voor het verwijderen van de modificaties van de polaire groepen. Aan de andere kant regenereren ceramidasen basen met lange ketens uit ceramiden.

Gangliosiden worden afgebroken door een reeks lysosomale enzymen die de stapsgewijze eliminatie van de suikereenheden katalyseren en uiteindelijk een ceramide produceren.

Een andere afbraakroute bestaat uit de internalisatie van sfingolipiden in endocytische blaasjes die worden teruggestuurd naar het plasmamembraan of getransporteerd naar lysosomen waar ze worden afgebroken door specifieke zure hydrolasen.

Niet alle basen met een lange keten worden gerecycled, het endoplasmatisch reticulum heeft een route voor hun terminale afbraak. Dit degradatiemechanisme bestaat uit een fosforylering in plaats van acylering van LCB's, waardoor signaalmoleculen ontstaan ​​die oplosbare substraten kunnen zijn voor lyase-enzymen die het LCBs-fosfaat splitsen om acyloaldehyden en fosfoethanolamine te genereren.

Regulatie

Het metabolisme van deze lipiden wordt op verschillende niveaus gereguleerd, een daarvan is dat van de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de synthese, hun posttranslationele modificaties en hun allostere mechanismen.

Sommige reguleringsmechanismen zijn celspecifiek, hetzij om het moment van celontwikkeling waarin ze worden geproduceerd te controleren, hetzij als reactie op specifieke signalen.

Referenties

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioactieve sfingolipiden: metabolisme en functie. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sfingolipide homeostase in het endoplasmatisch reticulum en daarbuiten. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH en Hannun, YA (2004). Het complexe leven van eenvoudige sfingolipiden. EMBO-rapporten, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., en Campopiano, DJ (2018). Biosynthese van sfingolipiden bij de mens en microben. Natural Product Reports, 35 (9), 921-954.
5. Lahiri, S., en Futerman, AH (2007). Het metabolisme en de functie van sfingolipiden en glycosfingolipiden. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270–2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Moleculaire celbiologie (5e ed.). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membraan structurele biologie: met biochemische en biofysische grondslagen. Cambridge University Press. Opgehaald van www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Metabole routes van sfingolipiden en glycosfingolipiden in het tijdperk van sfingolipidomica. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL en Cox, MM (2009). Lehninger Principles of Biochemistry. Omega Editions (5e ed.).
10. Vance, JE en Vance, DE (2008). Biochemie van lipiden, lipoproteïnen en membranen. In New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4e ed.). Elsevier.