CYTOKINES: KENMERKEN, TYPEN, FUNCTIES, VOORBEELDEN - BIOLOGIE - 2026

De cytokine of cytokinen zijn eiwitten of oplosbare glycoproteïnen die worden geproduceerd door verschillende celtypen in het lichaam, vooral cellen van het immuunsysteem als leukocyten: neutrofielen, monocyten, macrofagen en lymfocyten (B-cellen en T-cellen).

In tegenstelling tot andere specifieke receptorbindende factoren die lange en complexe signaalcascades veroorzaken waarbij vaak proteïnekinasesequenties betrokken zijn (bijvoorbeeld de cyclische AMP-route), oefenen cytokinen meer directe effecten uit.

Structuur van het recombinante menselijke cytokine bekend als Interferon-alfa (Bron: Nevit Dilmen via Wikimedia Commons)

Deze oplosbare factoren binden zich aan receptoren die direct eiwitten activeren die directe functies hebben bij gentranscriptie, omdat ze in staat zijn de kern binnen te gaan en de transcriptie van een specifieke set genen te stimuleren.

De eerste cytokines werden meer dan 60 jaar geleden ontdekt. De moleculaire karakterisering van veel van hen was echter vrij later. Neurale groeifactor, interferon en interleukine 1 (IL-1) waren de eerste cytokinen die werden beschreven.

De naam "cytokine" is een algemene term, maar in de literatuur wordt onderscheid gemaakt naar de cel die ze produceert. Zo zijn er lymfokinen (geproduceerd door lymfocyten), monokinen (geproduceerd door monocyten), interleukinen (geproduceerd door een leukocyt en werken op andere leukocyten), enz.

Ze komen vooral voor bij gewervelde dieren, maar hun bestaan ​​is vastgesteld bij sommige ongewervelde dieren. In het lichaam van een zoogdier kunnen ze bijvoorbeeld additieve, synergetische, antagonistische functies hebben, of ze kunnen elkaar zelfs activeren.

Ze kunnen een autocriene werking hebben, dat wil zeggen, ze werken op dezelfde cel die ze produceert; of paracrine, wat betekent dat ze worden geproduceerd door het ene type cel en inwerken op anderen om hen heen.

Kenmerken en structuur

Alle cytokinen zijn "pleiotroop", dat wil zeggen, ze hebben meer dan één functie in meer dan één type cel. Dit komt omdat de receptoren die op deze eiwitten reageren, in veel verschillende soorten cellen tot expressie worden gebracht.

Er is vastgesteld dat er enige functionele redundantie is tussen veel van hen, aangezien verschillende typen cytokines convergerende biologische effecten kunnen hebben, en er is gesuggereerd dat dit verband houdt met de sequentiegelijkenissen in hun receptoren.

Zoals veel boodschappers in celsignaleringsprocessen, hebben cytokines krachtige acties bij zeer lage concentraties, zo laag dat ze in het nanomolaire en femtomolaire bereik kunnen zitten dankzij het feit dat hun receptoren er extreem aan verwant zijn.

Sommige cytokinen werken als onderdeel van een "cascade" van cytokinen. Dat wil zeggen, het is gebruikelijk dat ze in synergie werken, en hun regulering hangt vaak af van andere remmende cytokinen en aanvullende regulerende factoren.

Expressie van cytokine-coderende genen

Sommige cytokinen zijn afkomstig van genen met constitutieve expressie, omdat het bijvoorbeeld nodig is om constante hematopoëtische niveaus te handhaven.

Sommige van deze constitutief tot expressie brengende eiwitten zijn erytropoëtine, interleukine 6 (IL-6), en bepaalde celkoloniegroeistimulerende factoren die bijdragen aan de differentiatie van veel witte bloedcellen.

Andere cytokinen worden vooraf gesynthetiseerd en opgeslagen als cytosolische korrels, membraaneiwitten of gecomplexeerd met bindende eiwitten aan het celoppervlak of aan de extracellulaire matrix.

Veel moleculaire stimuli reguleren positief de expressie van genen die coderen voor cytokines. Er zijn enkele van deze moleculen die de genexpressie van andere cytokinen verhogen, en er zijn er ook veel die remmende functies hebben die de werking van andere cytokinen beperken.

Controle door verwerking

De functie van cytokinen wordt ook gecontroleerd door de verwerking van de voorlopervormen van deze eiwitten. Velen van hen worden aanvankelijk geproduceerd als integrale actieve membraaneiwitten die proteolytische splitsing vereisen om oplosbare factoren te worden.

Voorbeelden van cytokines onder dit type productiecontrole zijn de epidermale groeifactor EGF (van de Engelse "E pidermal G rowth F actor"), de tumorgroeifactor TGF (van de Engelse "T umoral G rowth F actor"), de interleukine 1β (IL-1β) en tumornecrosefactor TNFα (van de Engelse "Tumor N ecrosis F actor").

Andere cytokinen worden uitgescheiden als inactieve voorlopers die enzymatisch moeten worden verwerkt om te activeren en sommige van de enzymen die verantwoordelijk zijn voor deze verwerking van bepaalde cytokinen hebben betrekking op eiwitten van de cysteïneprotease-caspase-familie.

Structureel overzicht

Cytokinen kunnen zeer variabele gewichten hebben, zo erg zelfs dat het bereik is gedefinieerd tussen ongeveer 6 kDa en 70 kDa.

Deze eiwitten hebben zeer variabele structuren en kunnen bestaan ​​uit vaten met alfa-helixen, complexe structuren van parallelle of antiparallelle β-gevouwen vellen, enz.

Soorten

Er zijn verschillende soorten cytokinefamilies en het aantal blijft groeien gezien de grote diversiteit aan eiwitten met soortgelijke functies en kenmerken die elke dag in de wetenschappelijke wereld worden ontdekt.

Zijn nomenclatuur is verre van enige systematische relatie, aangezien zijn identificatie is gebaseerd op verschillende parameters: onder meer zijn oorsprong, de initiële bioassay die het definieerde en zijn functies.

De huidige consensus voor de classificatie van cytokinen is in wezen gebaseerd op de structuur van hun receptoreiwitten, die voorkomen in een klein aantal families met sterk geconserveerde kenmerken. Er zijn dus zes families van cytokinereceptoren die gegroepeerd zijn volgens de overeenkomsten in de volgorde van hun cytosolische delen:

1. Type I-receptoren (hematopoëtinereceptoren): omvatten de cytokines interleukine 6R en 12 R (IL-6R en IL-12R) en andere factoren die betrokken zijn bij de stimulatie van celkolonievorming. Ze hebben hun effect op de activering van B- en T-cellen.
2. Type II-receptoren (interferonreceptoren): deze cytokines hebben antivirale functies en de receptoren zijn gerelateerd aan het fibronectine-eiwit.
3. Receptoren TNF (Tumor Necrosis Factor, Engels "T umor N ecrosis F actor"): het zijn "pro-inflammatoire" cytokinen waaronder factoren die bekend staan ​​als p55 TNFR, CD30, CD27, DR3, DR4 en andere.
4. Toll / IL-1-achtige receptoren: deze familie herbergt veel pro-inflammatoire interleukinen, en de receptoren hebben over het algemeen leucine-herhalende gebieden in hun extracellulaire segmenten.
5. Tyrosinekinasereceptoren: in deze familie zijn er veel cytokinen met functies van groeifactoren zoals tumorgroeifactoren (TGF) en andere eiwitten die de vorming van celkolonies bevorderen.
6. Chemokinereceptoren: de cytokinen van deze familie hebben in wezen chemotactische functies en hun receptoren hebben meer dan 6 transmembraansegmenten.

Receptoren voor cytokinen kunnen oplosbaar of membraangebonden zijn. Oplosbare receptoren kunnen de activiteit van deze eiwitten reguleren door als agonisten of antagonisten in het signaleringsproces te werken.

Veel cytokinen maken gebruik van oplosbare receptoren, waaronder verschillende soorten interleukinen (IL), neurale groeifactoren (NGF), tumorgroeifactoren (TGF) en andere.

Kenmerken

Het is belangrijk om te onthouden dat cytokinen functioneren als chemische boodschappers tussen cellen, maar niet precies als moleculaire effectoren, aangezien ze nodig zijn om de functie van specifieke effectoren te activeren of te remmen.

Een van de "verenigende" functionele kenmerken van cytokinen is hun deelname aan de verdediging van het lichaam, dat wordt samengevat als "regulering van het immuunsysteem", wat vooral belangrijk is voor zoogdieren en vele andere dieren.

Ze nemen deel aan de controle van de hematopoëtische ontwikkeling, aan intercellulaire communicatieprocessen en aan de reacties van het lichaam op infectieuze agentia en inflammatoire stimuli.

Omdat ze normaal gesproken in lage concentraties worden aangetroffen, wordt de kwantificering van de concentratie van cytokinen in weefsels of lichaamsvloeistoffen gebruikt als een biomarker voor het voorspellen van het verloop van ziekten en het volgen van de effecten van geneesmiddelen die aan patiënten worden toegediend. zieke patiënten.

Over het algemeen worden ze gebruikt als markers van ontstekingsziekten, waaronder implantaatafstoting, Alzheimer, astma, aderverkalking, darmkanker en andere vormen van kanker in het algemeen, depressie, sommige hart- en virusziekten, Parkinson, sepsis, leverschade, etc.

Waar zijn ze gevonden?

De meeste cytokines worden door cellen uitgescheiden. Andere kunnen tot expressie worden gebracht in het plasmamembraan en er zijn er enkele die worden bewaard in wat kan worden beschouwd als een "reserve" in de ruimte die wordt gevormd door de extracellulaire matrix.

Hoe werken ze?

Cytokinen hebben, zoals gezegd, in vivo effecten die afhankelijk zijn van de omgeving waarin ze worden aangetroffen. De werking ervan vindt plaats via signaalcascades en interactienetwerken waarbij andere cytokinen en andere factoren van verschillende chemische aard betrokken zijn.

Ze nemen meestal deel aan de interactie met een receptor die een doeleiwit heeft dat wordt geactiveerd of geremd na zijn associatie, dat het vermogen heeft om direct of indirect te werken als een transcriptiefactor op bepaalde genen.

Voorbeelden van enkele cytokines

IL-1 of interleukine 1

Het is ook bekend als lymfocytactiverende factor (LAF), endogeen pyrogeen (EP), endogene leukocytmediator (EML), kataboline of mononucleaire celfactor (MCF).

Het heeft veel biologische functies op veel celtypen, met name B-, T-cellen en monocyten. Het veroorzaakt hypotensie, koorts, gewichtsverlies en andere reacties. Het wordt uitgescheiden door monocyten, weefselmacrofagen, Langerhans-cellen, dendritische cellen, lymfoïde cellen en vele anderen.

IL-3

Het heeft andere namen zoals mestcelgroeifactor (MCGF), meervoudige koloniestimulerende factor (multi-CSF), hematopoëtische celgroeifactor (HCGF) en andere.

Het heeft belangrijke functies bij het stimuleren van de kolonievorming van erytrocyten, megakaryocyten, neutrofielen, eosinofielen, basofielen, mestcellen en andere cellen van monocytische lijnen.

Het wordt voornamelijk gesynthetiseerd door geactiveerde T-cellen, mestcellen en eosinofielen.

Angiostatine

Het is afgeleid van plasminogeen en is een angiogenese-remmer cytokine, waardoor het functioneert als een krachtige blokker van neovascularisatie en de groei van tumormetastasen in vivo. Het wordt gegenereerd door de proteolytische splitsing van plasminogeen gemedieerd door de aanwezigheid van kankers.

Epidermale groeifactor

Het werkt door de groei van epitheelcellen te stimuleren, versnelt het verschijnen van tanden en het openen van de ogen bij muizen. Bovendien remt het de maagzuursecretie en is het betrokken bij wondgenezing.

Referenties

1. Alberts, B., Dennis, B., Hopkin, K., Johnson, A., Lewis, J., Raff, M., … Walter, P. (2004). Essentiële celbiologie. Abingdon: Garland Science, Taylor & Francis Group.
2. Dinarello, C. (2000). Pro-inflammatoire cytokinen. BORST, 118 (2), 503-508.
3. Fitzgerald, K., O'Neill, L., Gearing, A., & Callard, R. (2001). The Cytokine FactsBook (2e ed.). Dundee, Schotland: Academic Press FactsBook Series.
4. Keelan, JA, Blumenstein, M., Helliwell, RJA, Sato, TA, Marvin, KW en Mitchell, MD (2003). Cytokines, prostaglandines en parturitie - een overzicht. Placenta, 17, S33-S46.
5. Stenken, JA, en Poschenrieder, AJ (2015). Bioanalytische chemie van cytokinen - A Review. Analytica Chimica Acta, 1, 95-115.
6. Vilcek, J., en Feldmann, M. (2004). Historisch overzicht: Cytokinen als therapeutica en doelen van therapeutica. TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (4), 201–209.
7. Zhang, J., en An, J. (2007). Cytokines, ontsteking en pijn. Int. Anesthesiol. Clin. , 45 (2), 27-37.