ANAFYLLOTOXINEN: SOORTEN, FUNCTIES EN RECEPTOREN - BIOLOGIE - 2024

De anafylatoxinen zijn peptidefragmenten met een laag molecuulgewicht die worden gegenereerd door activering van het complementsysteem. Ze zijn sterk hydrofiel, met een alfa-helixstructuur verbonden door 3 disulfidebruggen.

Ze worden proteolytisch geactiveerd door splitsing op een specifieke plaats, waarbij a- en b-fragmenten worden gevormd. Deze peptiden binden zich aan specifieke receptoren die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van cellen en versterken een verscheidenheid aan ontstekingsreacties, waarbij ze werken als celactivatoren.

Anafylotoxine C5a-eiwit. Door Jawahar Swaminathan en MSD-medewerkers van het European Bioinformatics Institute, van Wikimedia Commons.

De effectorfuncties omvatten chemotaxis, afgifte van ontstekingsmediatoren en activering van granulocyten, mestcellen en macrofagen. Onlangs is ook aangetoond dat anafylatoxinen lokaal in weefsels worden gegenereerd door de aanwezigheid van pathogenen.

Soorten

Anafyllotoxinen omvatten de C3a-, C5a- en C4a-peptiden. Dit zijn splitsingsfragmenten met een laag molecuulgewicht (~ 10 kDa) van de α-keten van respectievelijk complementcomponenten C3, C4 en C5, die vrijkomen tijdens complementactivering.

Er moet echter worden opgemerkt dat voor C4a alleen is aangetoond dat het zich met lage affiniteit aan zijn receptor bindt en dat er geen specifieke receptor voor is geïdentificeerd.

C5a is van zijn kant de krachtigste van deze peptiden, dat wil zeggen dat het ontstekingen bevordert en een sterke chemo-lokstof is voor neutrofielen, macrofagen en monocyten.

Hoewel lagere gewervelde dieren complementsystemen bezitten waarvan wordt aangenomen dat ze op dezelfde manier functioneren als die van zoogdieren, zijn anafylatoxinereceptoren niet eerder gekarakteriseerd in gewervelde dieren die niet van zoogdieren afkomstig zijn.

Kenmerken

Anafylotoxinen worden gegenereerd door enzymatische splitsing tijdens complementactivering via klassieke, lectine of alternatieve routes.

In de complement-activatiecascade leidt splitsing van C3 of C5 door C3- of C5-convertases tot het genereren van een groot fragment, C3b of C5b, en een klein peptidefragment, C3a of C5a.

C3b en C5b zetten de complement-activatiecascade op microbiële of celoppervlakken voort, terwijl C3a en C5a in de vloeistoffase worden vrijgegeven om als anafylatoxinen te werken, die verschillende biologische acties mediëren.

Ze verhogen de vasculaire permeabiliteit, stimuleren de contracties van gladde spieren en induceren de afgifte van histamine uit mestcellen en secretoire korrels uit granulocyten en macrofagen.

Bovendien is C5a, een van de krachtigste peptiden, een krachtige chemoattractant voor neutrofielen en andere leukocyten.

Chemo-aantrekkelijke eigenschappen zijn nog niet toegeschreven aan C4a, terwijl die van C3a voornamelijk gericht zijn op eosinofielen, mestcellen en hemopoëtische stamcellen, samentrekking van gladde spieren, verhoogde permeabiliteit van bloedcapillairen en zelfs anafylactische shock.

Samenvatting van de activeringstraject van de complementcascade. Door Perhelion, van Wikimedia Commons.
.

Associatie van C5a en C3a met pathogenese

Hoewel door C5a en C3a gemedieerde ontstekingen een belangrijke rol spelen bij infectiebeheersing, hebben een aantal klinische onderzoeken aangetoond dat ze ook verband houden met de pathogenese van verschillende inflammatoire en auto-immuunziekten zoals sepsis, systemische lupus erythematosus (SLE) zwangerschapsverlies, antifosfolipide-antilichaamsyndroom (APS), ischemie en astma.

Er is dus gesuggereerd dat het aanvallen van C5a- en C3a-receptoren en / of liganden ongewenste ontstekingsreacties zou kunnen verminderen, evenals weefselschade bij bepaalde pathologische aandoeningen. C5a en C3a kunnen efficiënte therapeutische doelen zijn.

Ontvangers

In het algemeen oefenen anafylatoxinen de meeste biologische activiteiten uit door de binding van drie verwante receptoren, dat wil zeggen; de C3a-receptor, de C5a-receptor en de C5a-achtige receptor, C5L2.

Bij mensen zijn drie soorten transmembraanreceptoren geïdentificeerd die de werking van anafylatoxinen mediëren: C3aR, dat specifiek bindt aan C3a; de C5aR, die bindt aan C5a; en C5L2, waarvoor alle drie de anafylatoxinen liganden kunnen zijn.

De eerste twee receptoren binden aan regulerende G-eiwitten, terwijl is aangetoond dat de C5L2-receptor G-eiwit-gemedieerde signaalroutes verkeerd koppelt.

De distributie van deze receptoren is niet beperkt tot leukocyten. Ze komen ook tot expressie in veel niet-myeloïde celtypen, waaronder hepatocyten, longepitheelcellen, endotheelcellen, hersenastrocyten en microgliale cellen.

In deze celtypen kunnen ze de deelname van anafylatoxinen in verschillende vasculaire, pulmonale, regeneratieve en degeneratieve neurologische aandoeningen bemiddelen.

Als anafylatoxinen niet binden aan hun receptoren, worden ze snel verteerd door carboxypeptidasen in het plasma, die het C-terminale arginineresidu van elk peptide verwijderen.

Argininederivaten zijn inactief of hebben activiteiten die 10 tot 1000 keer lager zijn dan natuurlijke peptiden.

Complementsystemen bij lagere gewervelde dieren

Lagere gewervelde dieren, zoals reptielen, amfibieën en vissen, bezitten complementsystemen die in veel opzichten als functioneel vergelijkbaar worden beschouwd met die van zoogdieren.

Bij sommige van deze dieren zijn door complement gemedieerde beschermende immuunresponsen, zoals cytolyse en opsonisatie, aangetoond.

Onlangs is aangetoond dat de C3a van de manteldier Ciona intestinalis chemotactische activiteiten bezit voor hemocyten van de manteldier, wat duidt op de aanwezigheid van een C3aR-receptor bij deze dieren.

Protochordaten van hun kant hebben mogelijk geen C4a en C5a, dus wordt aangenomen dat de klassieke complementactiveringsroute, die C4a produceert en de lytische route, die C5a genereert, afwezig zijn bij deze dieren.

Gnathostomous-vissen bezitten echter alle bekende complementactiveringsroutes, en C3-, C4- en C5-moleculen zijn geïdentificeerd uit verschillende vissoorten. Interessant is dat vissen meerdere isovormen hebben van verschillende complementcomponenten, waaronder C3, C2 / Bf, C4 en C5.

Hoewel verschillende functies zijn voorgesteld voor de C3-isovormen, moet nog worden vastgesteld of er verschillende receptoren zijn voor deze isovormen.

Referenties

1. Van Yang. Anafylatoxinen. Handboek van biologisch actieve peptiden. Pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a-fragment van rundercomplement. Zuivering, bioassays, aminozuursequentie en andere structurele onderzoeken. European Journal of Biochemistry. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Functionele C5a-anafylatoxinereceptor in een teleoste soort. The Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. De rol van de anafylatoxinen bij gezondheid en ziekte. Moleculaire immunologie. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Volgorde van het gen voor muriene complementcomponent C4. The Journal of Biological Chemistry. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. De rol van anafylatoxinen C3a en C5a bij het reguleren van aangeboren en adaptieve immuunresponsen. Ontstekings- en allergiedrugdoelen. 2009; 8 (3): 236-246.